Fingolimod medochemie

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích.
Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace);
u potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii,
představující přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u lidí při denní dávce
0,5 mg.
Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně
50násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při 0,5 mg dávce. Nicméně ve
2leté studii na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg
a více, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC)
při denní dávce 0,5 mg.
Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.
Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic potkanů
až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve srovnání
s lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.
Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená embryo-
fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace
fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná
expozici u pacientů.
U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
plodnost nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.
Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2–
3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární
bariéru u březích králíků.
Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální odpověď,
opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci keyhole limpet
haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou související vlivy
fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po podobných
dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená odezva na

sluchové podněty) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost
hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.