Fingolimod glenmark

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolest hlavy (24,5 %), zvýšení
jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida (10,9 %) a
bolest zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo literárních
hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitid
a Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie

Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Spinocelulární karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom ****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk ***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
buněk*** Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedému po
zahájení léčby***
léčby*** Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby
fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární
blokáda Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená alaninaminotransferáza,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu
v dávce 0,5 mg u více než 24 000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených přípravkem Fingolimod Glenmark byly
nicméně častější infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce
a pneumonie.

Některé případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k
imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,
ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním oftalmologickém vyšetření. Makulární edém
se obecně po vysazení přípravku Fingolimod Glenmark spontánně zlepšil nebo odezněl. Riziko
rekurence po znovunasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fingolimod Glenmark nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetes mellitus, onemocněním, které je spojeno se
zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin,
ve kterých byli zahrnuti pacienti s diabetes mellitus, vedla léčba fingolimodem v dávkách 2,5 mg a mg ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Glenmark vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a
může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené
sklerózy bylo maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný
pokles srdeční frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě přípravkem Fingolimod Glenmark o síle 0,mg. Vzácně byla při léčbě přípravkem Fingolimod Glenmark o síle 0,5 mg pozorována srdeční
frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u pediatrických pacientů.
Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce chronické léčby.
Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné až středně závažné
příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které odezněly během prvních 24 hodin po
zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 %
pacientů na intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % pacientů na placebu. Atrioventrikulární blok
2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených přípravkem Fingolimod
Glenmark 0,5 mg. Během postmarketingového sledování byly u přípravku Fingolimod Glenmark v
průběhu šestihodinového monitorování po podání první dávky pozorovány izolované případy
přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili.
Abnormality převodního systému pozorované v klinických studiích i během postmarketingového
sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení
léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému
přípravkem Fingolimod Glenmark o síle 0,5 mg byl podán isoprenalin pro asymptomatický
atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s
opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo preexistujícího onemocnění. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a přípravkem Fingolimod Glenmark je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fingolimod Glenmark o síle 0,5 mg
spojena s průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento
vzestup trval při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce
0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny
během prvního měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat
podání antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fingolimod Glenmark (viz také bod 4.4, Účinky na
krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fingolimod
Glenmark byly hlášeny zvýšené hodnoty jaterních ernzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u
8,0 % pacientů léčených přípravkem Fingolimod Glenmark o síle 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu
sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U
některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což
podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz
objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT
se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby přípravkem Fingolimod Glenmark. U malého
počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT
≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Fingolimod Glenmark, se hladina ALT vrátila k
normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové

příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití přípravku Fingolimod Glenmark v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy
závažných epileptických záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní poruchy
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fingolimod Glenmark byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot
usilovného expiračního objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO),
tyto změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot
v procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento
rozdíl odezněl po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,mg a 2,7 % u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů
non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcemi,
imunosupresí a řadou autoimunitních onemocnění.

Pediatrická populace
V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
(10 až 18 let) léčených fingolimodeem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg denně celkově podobný jako u
dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychiatrických poruch.
Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná opatrnost.

V pediatrické studii byly případy epileptických záchvatů hlášeny u 5,6 % pacientů léčených
fingolimodem a u 0,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek