Febuxostat mylan

Popis vybraných nežádoucích účinků

Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. Stevensův-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulózní erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
Syndrom nádorového rozpadu

Souhrn bezpečnostního profilu

V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE febuxostat s alopurinolem středně až vysoce ohroženi TLSz každé léčené skupiny. Většina nežádoucích reakcí byla buď mírných, nebo středně závažných.

Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec předchozích
zkušeností s přípravkem obsahujícím febuxostat u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích reakcí

Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin
→xanthin→→ kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou
snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-
purinový selektivní inhibitor XO prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických
koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou
guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna

Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 další studie CONFIRMS popsané nížeV každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat sérové hladiny kyseliny
močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT
byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl
rozhodnutí o registraci přípravku obsahujícího febuxostat, byl primárním cílovým parametrem z hlediska
účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií
nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací
Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1 pacientů: placebo pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg jednou
denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu
300 mg
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg a
120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve snížení
a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl návštěvy


Studie
Febuxostat
80 mg jednou
denně
Febuxostat
120 mg
jednou denně
Alopurinol
300/100 mg
jednou denněAPEX
48 %*
65 %*, #
22 %
FACT
53 %*
62 %*
21 %

Kombinované
výsledky
51 %*
63 %*, #
22 %
výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně
300 mg jednou denně * p < 0,001 vs alopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg
Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou léčebnou
skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru >1,5 a≤2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena za
účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg
alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět randomizováno mezi léčivý přípravek obsahující febuxostat 40 mg podávanýjednou denně přípravkem obsahující febuxostat 80 mg podávaný jednou denně podávaný jednou denně clearance kreatininu 30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.

BL = výchozí stav, SEM = směrodatná chyba průměru
Průměrná séru

Placebo
Allopurinol
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
Týden

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v séru u
zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci skupině se závažnou renální dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientů300/200 mg.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů ≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvědenně300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti návštěvěpodávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl
nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny močové v séru po
výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze 49.týden – 52. týden
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až