PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka 80mgpotahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 80mg.
Pomocná látka se známým účinkem
-laktosa:73mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Narůžovělé, oválné, bikonvexní potahované tablety s rýhou na jedné straně. Rozměry tablety: přibližně
16mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na
stejné dávky.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Febuxostat Krka je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových
depozit Febuxostat Krka je indikován u dospělých pacientů.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 80mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je
urikémiepo 2 až 4 týdnech vyšší než 6mg/dl Krka 120mg jednou denně.
Přípravek Febuxostat Krka účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikémiepo dvou
týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikémiipod 6mg/dl Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plněhodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jate
Účinnost a bezpečnost febuxostatunebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater skóre CDoporučené dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 80mg. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater jsouk dispozici omezené informace.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Febuxostat Krka u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná
žádná data.
Způsob podání
Perorální podání
Febuxostat Krka se užívá ústy a lze ho užívat sjídlem nebo bez jídla.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.84.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchy
U pacientů sexistujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectorisvprůběhu vývoje přípravku a vjedné poregistrační studii kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, vnásledujícíporegistrační studii anefatálních kardiovaskulárních příhod vporovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena sopatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu, toxické
epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během
prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i ledvinové poškození a/nebo
předchozí přecitlivělost na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně
polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky ledvinovou nebo jaterní účastí.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto příznaky
pečlivě sledováni Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikožbrzké ukončení léčby je
spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevens-
Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být
nikdy obnovena.
Akutní záchvaty dny Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení léčby se
mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny močové
ztkáňových depozit dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má být
léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.
Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů Lesch-Nyhanův syndromdostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Protože u těchto pacientů není žádná
zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.
Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem,
protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace
merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na
20%nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům 4.5 a 5.3Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na
základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.
Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícímzkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin
pacientů doporučen Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80mga theofylinu 400mgv jednorázové
dávce žádné farmakokinetickéinterakce jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat
120mgnejsou k dispozici.
Poruchy jate
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem studiích pozorováno zvýšení hladin TSH léčbě febuxostatem doporučována opatrnost Pomocné látky
Febuxostat Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO
febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
Vpřípadě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na
20%nebo méně původně předepsané dávky Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických
dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Nejsou k dispozici údaje
týkající se bezpečnosti febuxostatu běhemjiné cytotoxické léčby.
Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120mgfebuxostatu se 4mgrosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný
vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat
není in vivoinhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu
sroziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.
Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice
XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky
studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80mgs theofylinem 400mgv jednorázové
dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost
při současném podání febuxostatu 80mga theofylinu. Údaje pro febuxostat 120mgnejsou k dispozici.
Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit
eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250mg
dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným
klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo
naproxenu.
Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. 1 až
týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování urikémie.Naopak
ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu.
Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII.
Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitroslabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120mgfebuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC desipraminu, substrátu
CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Proto se
neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu
dávkování těchto látek.
Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci
febuxostatu změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství
nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky
sohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod známo. Febuxostat nemá být podáván během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje dolidskéhomateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě
není možné vyloučit. Febuxostat nemá být podáván během kojení.
Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu 4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti mají být
opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokudsi neověří, že
Febuxostat Krka neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích dávkou od 10mg do 300mgnejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mgabnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy,závrať, dušnost,vyrážka,svědění, artralgie, myalgie,
bolest končetin,edéma únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po
uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé
byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.
Souhrn nežádoucích účinků vtabulce
Časté účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických
studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnostia po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anémie#
Poruchy imunitního systémuVzácné
Anafylaktické reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchyMéně časté
Zvýšení hladiny TSH vkrvi, hypotyreóza
Poruchy okaMéně časté
Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální arterie#
Poruchy metabolismu a výživyČasté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchyMéně časté
Snížení libida, insomnie
Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady#, poruchy spánku#
Poruchy nervového systémuČasté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence,letargie#,změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie#, pocit pálení
Poruchy ucha a labyrintuMéně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo#
Srdeční poruchyMéně časté
Fibrilace síní, palpitace, abnormální EKG, arytmie#
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchyMéně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka
Vzácné
Cirkulační kolaps#
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté
Dušnost
Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích,infekce dolních cest
dýchacích#,kašel, rýma#
Vzácné
Pneumonie#
Gastrointestinální poruchyČasté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, bolest nadbřišku#,břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, flatulence, gastrointestinální potíže, ulcerace
dutinyústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné
Gastrointestinální perforace#, stomatitida#
Poruchy jater a žlučových cestČasté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida#
Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté
Vyrážka frekvencí, viz nížeMéně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#,
svědící vyrážka#
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevens-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Artralgie, myalgie, bolest končetiny#
Méně časté
Artritida,bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolest zad#, ztuhlost
kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická
polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových cestMéně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nucení na močení, infekce močového traktu#
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté
Edém, únava
Méně časté
Bolest na prsou, hrudní diskomfort, bolest#, malátnost#
Vzácné
Žízeň, pocit horka#
VyšetřeníMéně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů,
snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení
kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku vkrvi, zvýšení INR#
Vzácné
Zvýšení hladiny glukosy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi*
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté
Kontuze
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji vyskytují
neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí.
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.#Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. Stevens-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, edémemobličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů
Brzy po začátku léčby a během prvníchměsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.
4.9Předávkování
Pacienti s předávkováním mají být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přípravky kterapiidny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AAMechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskáděhypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 adalší studie CONFIRMS popsané nížeVkaždé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat urikémiive srovnání
salopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů,
jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0mg/dl CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl
primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě
urikémii< 6,0mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací Studie APEX:Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
1072pacientů: placebo upacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5mg/dl nebo 100mgjednou denně [n=10] u pacientů
svýchozí hladinou kreatininu v séru >1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dlpoužito 240mgfebuxostatu Studie APEX ukázala statistickyvýznamnou superioritu obou léčebných ramen s febuxostatem 80mg
jednou denně a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu
300mg 1Studie FACT:Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80mg jednou denně denně Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku febuxostat
80mg a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300mg
ve snížení a udržení urikémiepod 6mg/dl Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:
Tabulka Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy
StudieFebuxostat
80mg jednou
denně
Febuxostat
120mg
jednou denně
Alopurinol
300/100mg
jednou denněAPEX
48%*
53%*
výsledky
51%*
denně *p < 0,001vs.alopurinol,#p < 0,001vs.80mg
Schopnost febuxostatu snižovat urikémiibyla rychlá a trvalá. Snížení urikémiepod 6,0mg/dl
vprůběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku Obrázek 1 Průměrné urikémiev kombinovaných pivotních studiích fáze BL24681216202428323640444852Prům
ěrn
á h
lad
ina
EM
adi
na
kys
elin
y m
očo
vé
v sé
ru
Týden
Febuxostat 80 mg
Allopurinol
Placebo
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Pozn.:509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300mgjednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
vséru >1,5 a ≤2,0mg/dl dostávalo dávku 100mgjednou denně 240mgfebuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.
Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS bylarandomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40mga 80mgfebuxostatu v porovnání
s300mgnebo 200mgalopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
podávaný jednou denně 65% pacientů mělo lehkou až středně těžkou poruchu funkce ledvin Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0mg/dl febuxostatu, 67% u 80mg febuxostatu a 42% u 300/200mg alopurinolu.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin vséru vyšší než 1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44% denněplaceba.
Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémieu zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcíVe studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkceledvin pacientůPrimární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií≥ 10mg/dl
Asi 40% pacientů dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti u41% vesrovnání s9% ve skupině alopurinolu v dávce 300mg/100mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.
Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií≥10mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40mg podávaným jednou denně, 49% podávaného jednou denně a 31% Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55% subjektů. Během posledních
4týdnů studie 14% Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300mg apoté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80mg, 120mgPodíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémiepo výchozím stavu nižší než 6,0mg/dl, 5,0mg/dl nebo 4,0mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémiepo výchozím stavu ≥6,0mg/dl během posledních
32týdnů léčebné fáze V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80mga 40mgnebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii> 6,0mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie vprůběhu času přetrvávalapacientů původně léčených febuxostatem 120mg mělo v 36. měsíci urikémii <6mg/dlTříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4% subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu měsíce.
U 46% pacientů na konečné stabilní léčbě 80mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38% pacientů
léčených 120mgfebuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladinydo závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS 62% pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie < 6mg/dl žádnou úpravu dávky a 38% pacientů
vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl více než 80% Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci zdůvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. Kdosažení urikémiepod 6mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg vdávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů snormálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkýmpoškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii.
Vsouhrnu bylo sledováno 6 190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl
728dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE ufebuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda aurgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí vtéto skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
sischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.
Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokudto bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s241 pacienty p˂0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
sfebuxostatem bylo 65 spříhodami; korigované HR 1,02 vpodskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace a času 120mg. U dávek mezi 120mga 300mgbylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC
ufebuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky 10mgaž 240mgpodávány
každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií
adnou léčených febuxostatem v dávce 40mgaž 240mgjednou denně. Farmakokinetické parametry
febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých subjektů,
což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní profarmakokinetické/farmakodynamické
hodnocení u populace pacientů s dnou.
Absorpce
Febuxostat se rychle perorální dávce 80 a 120mgjednou denně je Cmaxasi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80mgjednou denně nebo jednorázové dávce 120mgsjídlem
svysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% sníženíCmaxa 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace kyseliny
močové v séru Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem 10 až 300mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2%konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a120mg. Vazba na plazmatické proteiny
uúčinných metabolitů se pohybuje od 82%do 91%.
Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě
učlověka. In vitrostudie s humánními jaterními mikrozomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily
primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně
v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1AEliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce
80mgse asi 49%dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat Kromě vylučování do moči se asi 45%dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat glukuronid účinné látky metabolity Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80mgfebuxostatu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin se Cmaxfebuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná
celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin
na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmaxa AUC účinných metabolitů se
zvýšily až dvoj-a čtyřnásobně. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není
nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce jate
Po opakovaných dávkách 80mgpřípravku febuxostatu u pacientů s lehkou středně těžkou významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie
upacientů stěžkou poruchou funkce jater Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.
Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmaxa AUC o 24%a 12%vyšší u žen než u mužů.
Váhově upravené Cmaxa AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná úprava
dávkování podle pohlaví.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s febuxostatem,
musí být klinická dávkamerkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20%nebo méně původně předepsané
dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
svysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení
užádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za
důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické
použití.
Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky febuxostatu.
Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu
areprodukční schopnosti samců a samic potkanů.
Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod
vdůsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením
indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie
teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici
u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý Červený oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/PVC//Al blistr: 14, 28, 56 nebo 84 potahovaných tablet, vkrabičce.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO14 potahovaných tablet: EU/1/18/28 potahovaných tablet: EU/1/18/56 potahovaných tablet: EU/1/18/84 potahovaných tablet: EU/1/18/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28.03.10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka 120mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 120mg.
Pomocná látka se známým účinkem
-laktosa: 109mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Hnědožluté, mírně bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s rýhou na obou stranách. Rozměry
tablety: přibližně 19 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Febuxostat Krka je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových
depozit Febuxostat Krka je indikován k prevenci a léčbě hyperurikémie u dospělých pacientů podstupujících
chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi syndromem nádorového
rozpadu Febuxostat Krka je indikován u dospělých pacientů.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dna:Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 80mg jednou denně nezávisle na jídle.
Pokud je urikémiepo 2 až 4 týdnech vyšší než 6mg/dl Febuxostatu Krka 120mg jednou denně.
Febuxostat Krka účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikémiepo dvou týdnech.
Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikémiipod 6mg/dl Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců Syndrom nádorového rozpadu:
Doporučená perorální dávka přípravku Febuxostat Krka je 120mg jednou denně bez ohledu na příjem
potravy.
Užívání přípravku Febuxostat Krka má být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a má trvat
nejméně 7 dní; v závislosti na délce chemoterapie však může být léčba po posouzení klinického stavu
prodloužena až na 9 dní.
Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jate
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater skóre CDoporučené dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je 80mg. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.
Syndrom nádorového rozpadu: v pivotní klinické studii fáze 3 subjekty s těžkou poruchou funkce jater. U přijatých pacientů nebylo nutné upravovat dávku na základě
funkce jater.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Febuxostatu Krka u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná
data.
Způsob podání
Perorální podání
Febuxostat Krkase užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.84.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchy
Léčba chronické hyperurikémie
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectorisvprůběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii anefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.Prevence a léčba hyperurikémie u pacientů ohrožených TLS
U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi
syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni febuxostatem, má být podle potřeby monitorována srdeční
činnost.
Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu, toxické
epidermální nekrolýzya akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během
prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i ledvinové poškození a/nebo
předchozí přecitlivělost na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně
polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky ledvinovou nebo jaterní účastí.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto příznaky
pečlivě sledováni Johnsonova syndromu, má být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení léčby je
spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevens-
Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být
nikdy obnovena.
Akutní záchvaty dny Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení léčby se
mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny močové
ztkáňových depozit dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má být
léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.
Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů Leschův-Nyhanův syndromdostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo pozorováno vpivotní klinické
studii spřípravkem Febuxostat Krkau syndromu nádorového rozpadu. Protože u těchto pacientů není žádná
zkušenost sfebuxostatem, jeho použití u pacientů sLesch-Nyhanovým syndromem se nedoporučuje.
Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem,
protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace
merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinuna
20% nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům 4.5 a 5.3Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na
základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.
Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin
pacientů doporučen Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80mg a theofylinu 400mg v jednorázové
dávce žádné farmakokinetické interakce jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat
120mg nejsou k dispozici.
Poruchy jate
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem studiích pozorováno zvýšení hladin TSH léčbě febuxostatem doporučována opatrnost Pomocné látky
Febuxostat Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktásy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosynemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO
febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na
20% nebo méně původně předepsané dávky Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických
dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Vpivotní studii zaměřené
na syndrom nádorového rozpadu bylo podáváno 120mg febuxostatu denně pacientům sněkolika
chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální protilátky. Vtéto studii však nebyly zkoumány
interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-onemocnění. Možné interakce sjakýmikoli souběžně podávanými
cytostatiky proto nelze vyloučit.
Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120mg febuxostatu se 4mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný
vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat
není in vivoinhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu
sroziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.
Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice
XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky
studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80mg s theofylinem 400mg v jednorázové
dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost
při současném podání febuxostatu 80mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120mg nejsou k dispozici.
Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit
eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250mg
dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným
klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo
naproxenu.
Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. 1 až
týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování urikémie. Naopak
ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu.
Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII.
Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitroslabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC desipraminu, substrátu
CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Proto se
neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu
dávkování těchto látek.
Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci
febuxostatu změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství
nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky
sohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod známo. Febuxostat by neměl být podáván během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě
není možné vyloučit. Febuxostat by neměl být podáván během kojení.
Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu 4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti mají být
opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si neověří, že
Febuxostat Krka neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích dávkou od 10mg do 300mgnejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mgabnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy,závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie, myalgie,
bolest končetin,edéma únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po
uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé
byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Časté účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických
studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnostia po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anémie#
Poruchy imunitního systémuVzácné
Anafylaktické reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchyMéně časté
Zvýšení hladiny TSH vkrvi, hypotyreóza#
Poruchy okaMéně časté
Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální arterie#
Poruchy metabolismu a výživyČasté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchyMéně časté
Snížení libida, insomnie
Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady#, poruchy spánku#
Poruchy nervového systémuČasté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence,letargie#, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie#, pocit pálení#
Poruchy ucha a labyrintuMéně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo#
Srdeční poruchyMéně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, blokáda levého
Tawarova raménka sinusová tachykardie arytmie#
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchyMéně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení nádorového rozpadu)
Vzácné
Cirkulační kolaps#
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté
Dušnost
Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích,infekce dolních cest
dýchacích#,kašel, rýma#
Vzácné
Pneumonie#
Gastrointestinální poruchyČasté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha,bolest nadbřišku#,břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, flatulence, gastrointestinální potíže, ulcerace
dutiny ústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné
Gastrointestinální perforace#, stomatitida#
Poruchy jater a žlučových cestČasté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida#
Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté
Vyrážka frekvencí, viz nížeMéně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#,
svědící vyrážka#
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevens-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofiliía systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Artralgie, myalgie, bolest končetin#
Méně časté
Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolesti zad#, ztuhlost
kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická
polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových cestMéně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nucení na močení, infekce močového traktu#
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté
Edém, únava
Méně časté
Bolest na prsou, hrudní diskomfort, bolest#, malátnost#
Vzácné
Žízeň, pocit horka#
VyšetřeníMéně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení
počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v
krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu, zvýšení
hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení
cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku vkrvi, zvýšení INR#
Vzácné
Zvýšení hladiny glukosy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi*
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté
Kontuze#
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji vyskytují
neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí.
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.#Nežádoucí účinky zjištěné vporegistračních studiích bezpečnosti.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravkuna trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. Stevens-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, edémem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů
Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů Syndrom nádorového rozpadu
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE febuxostat s alopurinolem středně až vysoce ohroženi TLSzkaždé léčené skupiny. Většina nežádoucích reakcí byla buď mírných, nebo středně závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec předchozích
zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích reakcí 1Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie
Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.
4.9Předávkování
Pacienti s předávkováním mají být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přípravky k terapii dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AAMechanismus účinku
Kyselina močová jecílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin
monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 adalší studie CONFIRMS popsané nížeVkaždé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat urikémiive srovnání
salopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů,
jejichž urikémieza poslední tři měsíce byly nižší než 6,0mg/dl CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl
primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné urikémii
<6,0mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací Studie APEX:Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
1072pacientů: placebo upacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5mg/dl nebo 100mg jednou denně [n=10] u pacientů
svýchozí hladinou kreatininu v séru >1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dlpoužito 240mg febuxostatu Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen s febuxostatem 80mg
jednou denně a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami alopurinolu
300mg 1Studie FACT:Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80mg jednou denně denně Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku febuxostat
80mg a 120mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300mg
ve snížení a udržení urikémiepod 6mg/dl Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:
Tabulka Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy
StudieFebuxostat
80mg
jednou denně
Febuxostat
120mg
jednou denně
Alopurinol
300/ 100mg
jednou denněAPEX
48%*
53%*
výsledky
51%*
shladinoukreatininuvséru>1,5a ≤ 2,0mg/dlseskupeniproanalýzy.*p < 0,001vs.alopurinol,#p < 0,001vs.80mg
Schopnost febuxostatu snižovat urikémiibyla rychlá a trvalá. Snížení urikémiepod 6,0mg/dl
vprůběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku Obrázek 1 Průměrné urikémiev kombinovaných pivotních studiích fáze BL24681216202428323640444852Prům
ěrn
á h
lad
ina
EM
adi
na k
yse
liny
mo
čov
é v
sér
u
Týden
Febuxostat 80 mg
Allopurinol
Placebo
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Pozn.:509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
vséru >1,5 a ≤2,0mg/dl dostávalo dávku 100mg jednou denně 240mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce nežje
doporučená nejvyšší dávka.
Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40mg a 80mg febuxostatu v porovnání
s300mg nebo 200mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
podávaný jednou denně 65% pacientů mělo lehkou až středně těžkou poruchu funkce ledvin Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii< 6,0mg/dl febuxostatu, 67% u 80mg febuxostatu a 42% u 300/200mg alopurinolu.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin vséru vyšší než 1,5mg/dl a ≤ 2,0mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100mg jednou denně. Febuxostat dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44% denněplaceba.
Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémieu zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcíVe studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientůPrimární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií≥ 10mg/dl
Asi 40% pacientů dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti u41% srovnání s 9% ve skupině alopurinolu v dávce 300mg/100mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.
Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémii ≥10mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40mg podávaným jednou denně, 49% podávaného jednou denně a 31% Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55% subjektů. Během posledních
4týdnů studie 14% Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300mg apoté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80mg, 120mgPodíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémiepo výchozím stavu nižší než 6,0mg/dl, 5,0mg/dl nebo 4,0mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémiepo výchozím stavu ≥6,0mg/dl během posledních
32týdnů léčebné fáze V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80mg a 40mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii> 6,0mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie vprůběhu času přetrvávalapacientů původně léčených febuxostatem 120mg mělo v 36. měsíci urikémii<6mg/dlTříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4% subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu měsíce.
U 46% pacientů na konečné stabilní léčbě 80mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38% pacientů
léčených 120mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS 62% pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie <6mg/dl žádnou úpravu dávky a 38% pacientů
vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s urikémií< 6,0mg/dl více než 80% Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci zdůvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. Kdosažení urikémiepod 6mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mgvdávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů snormálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkýmpoškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii.
V souhrnu bylo sledováno 6 190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl
728dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE ufebuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda aurgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí vtéto skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
sischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.
Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiornív incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s241 pacienty p˂0,00
1. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní

mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině s
febuxostatem bylo 65 spříhodami; korigované HR 1,02 vpodskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.
Syndrom nádorového rozpadu
Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla hodnocena ve
studii FLORENCE arychlejší účinek na snižování urikémie.
FLORENCE byla randomizovaná 120mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600mg denně alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90mgmuseli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli přístup k rasburikase. Primárními cílovými
parametry byly plocha pod křivkou pro urikémiivobou případech z výchozí hodnoty do osmého dne.
Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii, kteří byli
středně/vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-8 nižší s febuxostatem 196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600 ; -154,988]; p < 0, 0001významně nižší sfebuxostatem od prvních 24 hodin léčby a kdykoli v následných časových bodech. Mezi
febuxostatem a alopurinolem se neobjevil žádný významný rozdíl ve změně střední hodnoty kreatininu
vséru nebyla zaznamenána žádná významná odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS ufebuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,875 [95% interval spolehlivosti: 0,4408 ; 1,7369];
p=0,8488apříznaků a nežádoucích reakcí byla 67,6% vs 64,7% a 6,4% vs 6,4% u febuxostatu, resp. alopurinolu.
Vestudii FLORENCE byla u febuxostatu prokázána vyšší kontrola urikémieve srovnání s alopurinolem
upacientů indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné době nejsou k dispozici údaje srovnávající
febuxostat s rasburikasou.
Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u kterých selhala
jiná léčba snižující urikémii, nebyla zjišťována.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace a času 120mg. U dávek mezi 120mg a 300mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC
ufebuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky 10mg až 240mg podávány
každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientůs hyperurikémií
adnou léčených febuxostatem v dávce 40mg až 240mg jednou denně. Farmakokinetické parametry
febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých subjektů,
což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsoureprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické
hodnocení u populace pacientů s dnou.
Absorpce
Febuxostat se rychle perorální dávce 80 a 120mg jednou denně je Cmaxasi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120mg sjídlem
svysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmaxa 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu urikémiedávkaDistribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem 10 až 300mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2% konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120mg. Vazbana plazmatické proteiny
uúčinných metabolitů se pohybuje od 82% do 91%.
Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě
učlověka. In vitrostudie s humánními jaterními mikrozomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily
primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně
v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1AEliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce
80mg se asi 49% dávky objevilo v moči jako nezměněnýfebuxostat Kromě vylučování do moči se asi 45% dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat glukuronid účinné látky metabolity Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80mg febuxostatu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin seCmaxfebuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná
celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin
na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmaxa AUC účinných metabolitů se
zvýšily až dvoj-a čtyřnásobně. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není
nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce jate
Po opakovaných dávkách 80mg přípravku febuxostatu u pacientů s lehkou středně těžkou významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie
upacientů s těžkou poruchou funkce jater Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.
Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmaxa AUC o 24% a 12% vyšší u žen než u mužů.
Váhově upravené Cmaxa AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná úprava
dávkování podle pohlaví.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s febuxostatem,
musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20% nebo méně původně předepsané
dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
svysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení
užádného dalšího typu nádoru u samcůnebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za
důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické
použití.
Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxickéúčinky febuxostatu.
Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu
areprodukční schopnosti samců a samic potkanů.
Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod
vdůsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením
indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie
teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici
u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/PVC//Al blistr: 14, 28, 56 nebo 84 potahovaných tablet, vkrabičce.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO14 potahovaných tablet: EU/1/18/28 potahovaných tablet: EU/1/18/56 potahovaných tablet: EU/1/18/84 potahovaných tablet: EU/1/18/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28.03.10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 27472 Cuxhaven
Německo
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR protento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie
zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které mohou
vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka 80mgpotahované tablety
febuxostatum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jednapotahovanátableta obsahuje febuxostatum 80mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu.
Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
potahovaná tableta
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
14 potahovaných tablet:EU/1/18/28 potahovaných tablet: EU/1/18/56 potahovaných tablet: EU/1/18/84 potahovaných tablet: EU/1/18/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Febuxostat Krka 80mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2Dčárovýkódsjedinečnýmidentifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka 120mgpotahované tablety
febuxostatum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jednapotahovanátableta obsahuje febuxostatum 120mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu.
Pro další informace si přečtěte příbalovouinformaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
potahovaná tableta
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
14 potahovaných tablet:EU/1/18/28 potahovaných tablet: EU/1/18/56 potahovaných tablet: EU/1/18/84 potajovaných tablet: EU/1/18/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Febuxostat Krka 120mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2Dčárovýkódsjedinečnýmidentifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍÚDAJE UVÁDĚNÉNA BLISTRECHNEBOSTRIPECH
PVC/PVDC/PVC/Al BLISTR
1.NÁZEVLÉČIVÉHOPŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka80mgtablety
febuxostatum
2.NÁZEVDRŽITELE ROZHODNUTÍOREGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLOŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍÚDAJE UVÁDĚNÉNA BLISTRECHNEBOSTRIPECH
PVC/PVDC/PVC/Al BLISTR
1.NÁZEVLÉČIVÉHOPŘÍPRAVKU
Febuxostat Krka120mgtablety
febuxostatum
2.NÁZEVDRŽITELE ROZHODNUTÍOREGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLOŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalováinformace:Informacepro uživatele
Febuxostat Krka80mgpotahovanétablety
Febuxostat Krka120mgpotahovanétablety
febuxostatum
Přečtětesipozorněceloututo příbalovouinformacidříve,nežzačnetetentopřípravekužívat,protože
obsahujepro Vásdůležitéúdaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné příznaky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod Conaleznetev tétopříbalovéinformaci
1.CojeFebuxostat Krkaa kčemu se používá
2.Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačneteFebuxostat Krkaužívat
3.Jakse Febuxostat Krkaužívá
4.Možnénežádoucíúčinky
5JakFebuxostat Krkauchovávat
6.Obsahbalenía další informace
1.Coje Febuxostat Krkaa kčemuse používá
Febuxostat Krka tablety obsahují léčivou látku febuxostat a používají se k léčbě dny, která souvisí
snadbytkem chemické látky nazývané kyselina močová hromadí v krvi a její obsah se může zvýšit tak, že se stane nerozpustnou. Pokud k tomu dojde, mohou se
vytvářet krystaly kyseliny močové v kloubech a kolem kloubů a v ledvinách. Tyto krystaly mohou způsobit
náhlou, silnou bolest, zčervenání, zteplání a otok kloubu mohou se v kloubech a kolem kloubů tvořit velká depozita označená jako tofy. Tyto tofy mohou způsobit
poškození kloubů a kostí.
Febuxostat Krka snižuje hladinu kyseliny močové. Udržování nízkých hladin při užívání přípravku
Febuxostat Krka jednou denně zastavuje hromadění krystalů a v průběhu času dochází ke zmírnění příznaků.
Dlouhodobé udržování dostatečně nízkých hladin kyseliny močové může také zmenšit velikost tofů.
Febuxostat Krka 120mgtablety se užívá také k léčbě a předcházení vysoké hladině kyseliny močové v krvi,
která se může objevit, pokud začnete užívat chemoterapii při nádorových onemocněních krve.
Při chemoterapii se ničí nádorové buňky a proto se zvyšuje hladina kyseliny močové v krvi, pokud se tvorbě
kyseliny močové nepředchází.
Febuxostat Krka je pro dospělé pacienty.
2.Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačneteFebuxostat Krkaužívat
Neužívejte Febuxostat Krka
-jestliže jste alergickývbodě 6Upozorněnía opatření
PředužitímpřípravkuFebuxostat Krkase poraďtese svýmlékařem:
-jestliže máte nebo jste prodělal-jestliže máte nebo jste mělpoužívaný k léčbě dny-jestliže máte nebo jste měl-jestliže jste léčen-jestliže máte onemocnění štítné žlázy.
Pokud zjistíte, že máte alergickou reakci na Febuxostat Krka, přestaňte užívat tento lék Možnými příznaky alergických reakcí mohou být:
-vyrážka včetně závažných forem výrazným olupováním-otok končetin nebo obličeje
-obtížné dýchání
-horečka a zvětšené lymfatické uzliny
-ale také závažné život ohrožující alergické stavy se srdeční a oběhovou zástavou.
Váš lékař se může rozhodnout, že natrvalo ukončí léčbu přípravkem Febuxostat Krka.
V souvislosti s užíváním febuxostatu byly vzácně hlášeny potenciálně život ohrožující kožní vyrážky
kruhových skvrn často uvnitř s puchýřem. Příznaky mohou zahrnovat také vředy v ústech, krku, nose, na
genitáliích a zánět spojivek olupováním kůže.
Pokud se u Vás po užití febuxostatu vyvine Stevens-Johnsonův syndrom, nesmíte již nikdy Febuxostat Krka
užívat. Pokud se u Vás objeví vyrážka nebo tyto kožnípříznaky, okamžitě se poraďte s lékařem, jemuž
řekněte, že užíváte tento léčivý přípravek.
Pokud se u Vás objeví dnavý záchvat a otok kloubuU některých lidí mohou dnavé záchvaty vzplanout při zahájení užívání určitých léků pro léčbu zvýšených
hladin kyseliny močové. Záchvaty dny se nevyskytnou u každého, ale mohou se u Vás objevit i při užívání
Febuxostatu Krka a zvláště během prvních týdnů nebo měsíců léčby. Je důležité, abyste užívalKrka, i když máte záchvat dny, protože Febuxostat Krka stále působí snižování hladiny kyseliny močové.
Vprůběhu času se dnavé záchvaty vyskytují méně často a jsou méně bolestivé, pokud užíváte Febuxostat
Krka každý den.
Váš lékař bude často předepisovat jiné léky, bude-li to nutné, pro zabránění nebo léčbu příznaků záchvatu
dny U pacientů s velmi vysokými hladinami kyseliny močové by léčba léky snižujícími kyselinu močovou mohla vést k tvorbě xantinu v močových cestách a následně
možným kamenům, i když toto nebylo u pacientů léčených přípravkem Febuxostat Krka pro syndrom
nádorového rozpadu pozorováno.
Váš lékař Vás může požádat, abyste podstoupiljater.
Dětia dospívající
Nedávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 18 let, protože bezpečnost a účinnost nebyla stanovena.
Další léčivépřípravkya Febuxostat Krka
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Je zvláště důležité, abyste informovalz následujících látek, protože mohou vzájemně reagovat s přípravkem Febuxostat Krka a Váš lékař může
zvážit nutná opatření:
-merkaptopurin -azathioprin -theofylin Těhotenstvía kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Není známo, zda může Febuxostat Krka poškodit nenarozené dítě. Febuxostat Krka nemá být užíván během
těhotenství. Není známo, zda Febuxostat Krka může přecházet dolidskéhomateřského mléka. Nemáte užívat
Febuxostat Krka, pokud kojíte nebo pokud budete kojit.
Řízenídopravníchprostředků a obsluhastrojů
Uvědomte si, že se u Vás mohou během léčby objevit závratě, ospalost, rozmazané vidění a necitlivost nebo
brnění a v takovém případě nemáte řídit nebo obsluhovat stroje.
Febuxostat Krkaobsahuje laktosu a sodík
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se Febuxostat Krkaužívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
-Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání.
-Tablety se užívají ústy a mohou být užívány nezávisle na jídle.
Dna
Febuxostat Krka je k dispozici buď jako 80mg nebo 120mg tablety. Váš lékař Vám předepíše takovou sílu,
která bude pro Vás vhodná.
Užívejte přípravek Febuxostat Krka každý den, i když se u Vás nevyskytne dnavý záchvat.
Prevencealéčbavysokýchhladinkyselinymočovéu pacientůpodstupujícíchchemoterapiinádoru
Febuxostat Krka je k dispozici ve formě tablet obsahujících 120mg.
Užívání přípravku Febuxostat Krka zahajte 2 dny před chemoterapií a v užívání pokračujte podle doporučení
lékaře. Léčba je obvykle krátkodobá.
JestližejsteužilV případě náhodného předávkování požádejte svého lékaře o radu nebo kontaktujte nejbližší zdravotnické
zařízení poskytující neodkladnou péči.
JestližejstezapomnělPokud jste zapomnělneblíží čas pro užití další dávky. V takovém případě vynechte zmeškanou dávku a užijte svou další dávku
vnormální dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilJestližejstepřestalNeukončujte užívání Febuxostatu Krka bez porady s lékařem, i když se cítíte lépe. Pokud ukončíte užívání
Febuxostatu Krka, může dojít ke zvýšení hladiny kyseliny močové a Vaše příznaky se mohou zhoršit
vdůsledku vytváření nových krystalů urátu v kloubech a jejich okolí a v ledvinách.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
ukaždého.
Pokud se objeví následující vzácné nežádoucí účinky tento přípravek a ihned kontaktujte svého lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici, protože by mohly
následovat závažné alergické reakce:
-anafylaktické reakce, přecitlivělost na léky-potenciálně život ohrožující kožní vyrážky charakterizované vznikem puchýřů a odlupováním kůže
avnitřních povrchů tělních dutin, např. úst a genitálií, bolestivými vředy v ústech a/nebo v oblasti
genitálií, spojené s horečkou, bolestí v krku a únavou epidermální nekrolýzaasystémovými příznaky –DRESSČasténežádoucíúčinky-abnormální výsledky jaterních testů
-průjem
-bolest hlavy
-vyrážka -pocit na zvracení
-zhoršení příznaků dny
-lokalizovaný otok v důsledku hromadění tekutin v tkáních -závrať
-dušnost
-svědění
-bolest končetin, bolest svalů/kloubů
-únava
Další nežádoucí účinky, které nejsou zmíněny výše, jsou uvedeny níže.
Méněčasténežádoucíúčinky-snížení chuti k jídlu, změna hladiny cukru v krvi zvýšení hladiny tuků v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti
-ztráta sexuální touhy
-poruchy spánku, ospalost
-necitlivost, brnění, snížená nebo změněná citlivost kůže změněná chuť k jídlu, snížené vnímání pachů -abnormální EKG, nepravidelný nebo rychlý srdeční tep, vnímání vlastního srdečního tepu -návaly horka nebo zčervenání -kašel, nepříjemný pocitnebo bolest na prsou, zánět nosní sliznice a/nebo hrdla dýchacích-sucho v ústech, bolest břicha nebo plynatost,bolest vnadbřišku,pálení žáhy/poruchy trávení, zácpa,
častější stolice, zvracení, žaludeční potíže
-svědivá vyrážka, kopřivka, zánět kůže, změna zbarvení kůže, malá červená nebo fialová tečka na kůži,
malé ploché červené nebo fialové tečky na kůži, plochá červená oblast na kůži, která je pokryta
malými spojitými hrbolky, vyrážka, červené oblasti a skvrny na kůži,zvýšené pocení, noční pocení,
ztráta vlasů, červenání kůže -svalové křeče, svalová slabost, bursitida nebo artritida otokem a/nebo ztuhlostí-krev v moči, abnormálně časté močení, abnormální výsledky vyšetření moči bílkoviny v moči-bolest naprsou, nepříjemný pocit na hrudi
-kameny v žlučníku nebo žlučovodech -zvýšená hladina thyreostimulačního hormonu -změny složení krve nebo množství krevních buněk nebo destiček krve)
-ledvinové kameny
-potíže s erekcí
-snížená funkce štítné žlázy
-rozmazané vidění, změny zraku
-zvonění v uších
-rýma
-tvorba vředů v ústech
-zánět slinivky břišní: obvyklé příznaky jsou bolest břicha, pocit na zvracení a zvracení
-naléhavá potřeba močení
-bolest
-malátnost
-zvýšené INR
-pohmoždění
-otok rtu
Vzácnénežádoucíúčinky-poškození svalů, stav, který ve vzácných případech může být závažný. Může dojít ke vzniku
svalových obtíží, a pokud se zároveň necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, může se jednat
oneobvyklý rozpad svalové tkáně. Jestliže pociťujete bolest svalů, citlivost na dotek a slabost,
okamžitě kontaktujte lékaře.
-závažné otoky hlubších vrstev kůže, zejména okolo očí, otoky genitálií, rukou, chodidel nebo jazyka
smožnými náhlými dýchacími obtížemi
-vysoká horečka v kombinaci s vyrážkou podobnou spalničkové vyrážce, zvětšení lymfatických uzlin,
zvětšení jater, zánět jater -vyrážka různých typů kůže, vyrážka podobná spalničkámapuchýřovité odlučování pokožky a sliznic, které má za následek jejich odlupování a možnou sepsi
-nervozita
-pocit žízně
-snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, nekontrolovatelná ztráta chuti k jídlu -abnormálně nízký počet krevních buněk -změny nebo snížení množství moči z důvodu zánětu ledvin -zánět jater -zežloutnutí kůže -zánět močového měchýře
-poškození jater
-zvýšená kreatinfosfokináza v krvi -náhlá srdeční smrt
-nízký počet červených krvinek -deprese
-poruchy spánku
-ztráta chuti
-pocit pálení
-závrať
-kolaps
-plicní infekce -moučnivka; zánět v ústní dutině
-žaludeční a střevní perforace
-syndrom rotátorové manžety -revmatická bolest svalů
-pocit tepla
-náhlá ztráta vidění v důsledku ucpání tepny v oku
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.Stejně
postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak Febuxostat Krka uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „EXP“. Doba použitelnosti
se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co Febuxostat Krka obsahuje
-Léčivou látkou je febuxostatum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 80mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje febuxostatum 120mg.
-Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hyprolosa, sodná sůl
kroskarmelosy, hydrát koloidního oxidu křemičitého, magnesium-stearát vjádru tablety
apolyvinylalkohol, makrogol 3350, oxid titaničitý obsahují žlutý oxid železitý vpotahové vrstvě tablety.
Viz bod 2 „Febuxostat Krka obsahuje laktosu a sodík“.
Jak Febuxostat Krka vypadá a co obsahuje toto balení
Febuxostat Krka 80mgpotahované tablety s rýhou najedné straně. Rozměry tablety: přibližně 16 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení
tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
Febuxostat Krka 120mgpotahované tablety ve tvaru tobolky s rýhou na obou stranách. Rozměry tablety: přibližně 19 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze
usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
Febuxostat Krka je dostupný v krabičkách s 14, 28, 56 nebo 84 potahovanými tabletami v blistrech.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informaceotomtopřípravkuzískáteu místníhozástupcedržitelerozhodnutío registraci.
België/Belgique/Belgien
KRKABelgium, SA.
Tél/Tel: + 32 UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 БългарияLuxembourg/Luxemburg
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 Tél/Tel: + 32 Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
UbU7 |}}~ |€|
‚ƒt ñ cD žnDDnDnénc
Österreich
UbU7 MKSRJS ŠJÍhů „pŘ.
ýŘZtñ 5c dDán éé ž5cDD
España
KRKAFarmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 KRKA France Eurl
Tél: + 33 KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 KRKA -FARMAd.o.o.
Tel: + 385 1 6312 România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 9ĚPúsJptñ cj5 jc5 cjDD
Slovenská republika
UbU7 úZH1Ř.ANHů AFRFHF
ýŘZt ñ 5žn dDá ž jin D5jDn
Italia
UbU7 PSRJS4ŘLIp4p 0pZS.H úFRFZF
ýŘZt ñ cа Dž ccDD ÚÚ5n
Suomi/Finland
UbU7 Pp.ZS.T BE
MLKěýŘZt ñ cjÚ žD ij5 jccD
Κύπρος
KI.PA. Τηλ: + 35724 651 Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 United Kingdom KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.