Exforge

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin; antagonisté angiotenzinu
II, kombinace; antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB
Exforge kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu
krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia
a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než jejich samotné jednotlivé složky.


Amlodipin/Valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku
napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace
přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie
Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně Exforge ve dvou placebem
kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou
nekomplikovanou esenciální hypertenzí Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným
diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli
vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní
léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku studiepokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených
kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále
valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým
byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná paralelní studie ukázala
normalizaci krevního tlaku pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli
léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů, kteří byli i nadále léčeni
pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni
pouze amlodipinem 10 mg.

Exforge byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí s průměrným
diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii 171/113 mmHgo 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid
v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek přípravku Exforge udržován po dobu delší než
jeden rok. Náhlé vysazení Exforge nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index odpověď přípravku Exforge.

Exforge nebyl studován u jiné populace pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl studován
u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů
s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou
koronárních cév.


Amlodipin

Amlodipinová složka Exforge inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního
hladkého svlastva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na
hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy
ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda
aterosklerotického původu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l elektrokardiogramu nebo echokardiogramu
Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika 0,98 95 % CI selhání amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem [1,25-1,52] p < 0,001terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02]
p=0,20.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení
hladiny angiotensinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor
AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický
účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu AT2 receptor.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na angiotensin
II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo
substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byly doprovázeny kašlem. V
klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého
kašle významně nižší inhibitory ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 %
pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel
vyskytoval u 68,5 % iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu
dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.