Everolimus teva

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód:
L01EGMechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin / threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí

aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný
inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.
Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V
době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí
1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s
exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající
placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
Hodnocené parametry Everolimusa
n=n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím

7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54)
<0,
Nezávislé radiologické hodnocení

11,(9,7 až 15,0)
4,(2,9 až 5,6)
0,(0,31 až 0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití

31,(28,0 – 34,6)
26,(22,6 – 33,1)
0,(0,73 – 1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib

12,6%
(9,8 až 15,9)
1,7%
(0,5 až 4,2)
n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3%
(46,8 až 55,9)
26,4%
(20,9 až 32,4)
n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103)
nebo kapecitabin (1 250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní

cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0-165,7) v
rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4-177,1)
v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s
kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s
nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem
prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným
prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95%
CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými
pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.
Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti
odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat
everolimus v otevřené fázi studie.
Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=207) nebo
placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,% bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů)
pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající
placebo.
Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k
placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti
Populace

Everolimus
n=Placebo
n=203
Poměr rizik
(95% CI)
(95% CI)
Hodnota
p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím

11,(8,41, 13,86)
4,(3,06, 5,39)
0,(0,27, 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení

13,67
(11,17, 18,79)
5,(5,39, 8,31)
0,(0,28, 0,51)
<0,Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití

44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(radiologické hodnocení zkoušejícím)


Počet pacientů, kteří jsou stále v ohrožení
Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s
nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého
radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt celkové odpovědi, výskyt
kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO
výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově
vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými
analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty
užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo.Po primární PFS analýze přešlo pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím)byly získány z konečné analýzy -OS (viz tabulka 6).


Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus n=205 Placebo n=Poměr rizik
(95% CI) p-hodnota
a
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé
radiologické
hodnocení

11,(9,2, 13,3)
3,91 (3,6, 7,4) 0,48 (0,35, 0,67) <0,Radiologické
hodnocení
zkoušejícím

14,39 (11,24, 17,97) 5,45 (3,71, 7,39) 0,40 (0,29, 0,55) <0,a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)


V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)



*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a
další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]a čase do definitivního zhoršení kvality života (celkového skóre FACT-
G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI
(tyrosinkinázový inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinib, sorafenib
nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α.
Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové
terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu

života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v
otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní
(rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.
Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace n Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)


Primární analýza
Všichni (zaslepená,
nezávislá centrální
hodnotící komise)

416 4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
<0,0001a
Podpůrná analýza/analýza senzitivity
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)

416 5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko

120 5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
<0,Střední riziko

235 4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
<0,Vysoké riziko

61 3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,a Stratifikovaný log-rank test

Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


Počet pacientů dosud v riziku
Doba (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 Placebo 139 47 15 6 2 0 0
Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).
Nebyl zaznamenán statisticky významný s léčbou související rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi
studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost
odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby
everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo
méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen
žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s
profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s
výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (n=2/92) pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace s
pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním
karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).