Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Estradiol Besins 0,75 mg/dávka transdermální gel

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno stlačení pumpičky dodává 1,25 g gelu obsahujícího estradiolum 0,75 mg (jako estradiolum
hemihydricum).

Jeden gram transdermálního gelu obsahuje estradiolum 0,60 mg (jako estradiolum hemihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna 1,25g dávka obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu), což odpovídá
400 mg/g (40 % w/w).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální gel
Čirý nebo mírně zakalený gel


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Estradiol Besins je indikován u postmenopauzálních žen jako:
• Substituční hormonální terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenů (u žen, které měly poslední
menstruaci nejméně před 6 měsíci).
• Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které
netolerují nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy (viz také bod 4.4).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Estradiol Besins obsahuje estrogen a je určený pouze pro ženy s dělohou. Dávkování závisí na
individuální potřebě.

Při léčně postmenopauzálních symptomů má být minimální účinná dávka 1,25 g gelu denně (0,75 mg
estradiolu) obvykle podávána 21 dnů (3 týdny) v měsíci, poté následuje 7denní (týdenní) období bez léčby.

U žen s intaktní dělohou se doporučuje adjuvantní léčba progestageny, a to nejméně po dobu 12 až 14 dnů
léčby během každého měsíčního cyklu (viz bod 4.4 Hyperplazie a karcinom endometria), dle předpisu lékaře
a s ohledem na schválený souhrn údajů o přípravku daného progestagenu. Doporučují se pouze progestageny
schválené jako přídavek k léčbě estrogeny.

Menopauzální symptomy:
Jedna odměřená dávka (jedno stlačení pumpičky) z dávkovače dodává dávku 1,25 g přípravku Estradiol Besins
(0,75 mg estradiolu).
K zahajovací a udržovací léčbě postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po
nejkratší možnou dobu (viz bod 4.4).
Vhodnost podávané dávky má být posouzena ve vztahu k přetrvávajícím projevům a symptomům menopauzy
nejméně jednou za rok a v případě potřeby má být dávka upravena.
• Léčba se obvykle zahajuje jednou dávkou (1,25 g transdermálního gelu, což obsahuje 0,75 mg
estradiolu) jednou denně. Jedná se o maximální dávku. U většiny žen poskytne účinnou úlevu od
symptomů menopauzy.

V případě potřeby může být dávka upravena po dvou až třech cyklech léčby v závislosti na klinických
projevech.
Pokud nebyla diagnostikována endometrióza, nedoporučuje se přidávat progestagen u žen po hysterektomii.

Zahájení léčby

1. Ženy po menopauze nebo s velmi nízkou četností
menstruačních cyklů:
Léčba přípravkem Estradiol Besins může být
zahájena kterýkoli den cyklu.
2. Přechod z kontinuální léčby HRT s obsahem
estrogenu-progestagenu:
Léčba přípravkem Estradiol Besins může být
zahájena kterýkoli den cyklu.
3. Přechod z cyklické či kontinuální sekvenční léčby
HRT:
Před zahájením léčby přípravkem Estradiol Besins
dokončete terapeutickou sekvenci.

Prevence osteoporózy:
Nejnižší účinná dávka k prevenci osteoporózy není známa.
• Nejnižší dostupná dávka přípravku Estradiol Besins je jedno stlačení (1,25 g transdermálního gelu, což
obsahuje 0,75 mg estradiolu).

Způsob podání
Před použitím nového balení je třeba pumpičku nejprve nastartovat: první dávku vytlačeného gelu je třeba
zlikvidovat.

Gel si má aplikovat samotná pacientka, nemá ho aplikovat nikdo jiný. Kožnímu kontaktu s jinými dospělými
či dětmi je třeba se vyhnout po dobu jedné hodiny po aplikaci.

Správná vytlačená dávka gelu se aplikuje na čistou, suchou a nepoškozenou oblast kůže.

Tenká vrstva gelu se nanese na celou paži na vnitřní a vnější část od zápěstí po rameno nebo na největší možnou
oblast neporušené kůže. Oblast aplikace má být co největší (viz obr. 1).

Obvykle se aplikuje jedna dávka z dávkovače na paži a/nebo rameno (a/nebo vnitřní stranu stehna). Místa
aplikace:
Paže od zápěstí po rameno Vnitřní strana stehna

Přípravek Estradiol Besins je nutno nechat 5 minut zaschnout, teprve poté lze kůži zakrýt oblečením.

Přípravek Estradiol Besins se NESMÍ aplikovat na prsy nebo oblast vulvy.

Pacientkám má být doporučeno, aby si po aplikaci gelu pečlivě umyly ruce mýdlem a vodou. Mytí léčené
oblasti nebo kontakt s jinými kožními přípravky je možné až za hodinu po aplikaci přípravku Estradiol Besins.

Pokud si pacientka zapomene aplikovat dávku a do další dávky zbývá více než 12 hodin, vynechaná dávka se
má aplikovat a další den se pokračuje v normálním dávkování. Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin,
je lepší vyčkat a aplikovat si až další běžnou dávku.

Pacientkám má být doporučeno, aby si neaplikovaly dvě dávky ve stejnou dobu.

Vynechávání dávek může zvýšit pravděpodobnost krvácení z vysazení a špinění.

Pacientky mají být upozorněny, že v případě nezamýšleného kontaktu jiné osoby s léčenou oblastí na kůži
pacientky, která nebyla omyta nebo není zakryta oblečení, si má daná osoba co nejdříve omýt oblast kontaktu
mýdlem a vodou.

Pediatrická populace
Pro přípravek Estradiol Besins není v pediatrické populaci relevantní použití.

4.3. Kontraindikace

• Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;
• Známé nebo suspektní maligní estrogen-dependentní onemocnění (např. karcinom endometria);
• Nediagnostikované genitální krvácení;
• Neléčená hyperplazie endometria;
• V minulosti prodělaná nebo stávající idiopatická venózní tromboembolická nemoc (např. hluboká žilní
trombóza, plicní embolie);
• Známé tromboembolické poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4);
• Aktivní nebo nedávná arteriální tromboembolická příhoda (např. angina pectoris, infarkt myokardu);
• Jaterní onemocnění nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud se jaterní testy nevrátí k normálním
hodnotám;
• Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Porfyrie.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Léčbě postmenopauzálních symptomů hormonální substituční léčbou (HRT) má být zahájena pouze
tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba pečlivě
zhodnotit přínosy a rizika léčby nejméně jedenkrát za rok a hormonální substituční léčba pak může
pokračovat jen tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

• Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí HRT jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u
těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření a kontrolní vyšetření:
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské
vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů, kontraindikací a upozornění pro
použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter jsou individuální s
ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou mají oznámit svému lékaři
nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření, např.
mamografie, mají být prováděna v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem
na klinické potřeby pacientek.

Stavy vyžadující dohled:
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil během
těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné vzít v úvahu, že
tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Estradiol Besins vyskytnou opakovaně nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:
• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza;
• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže);
• Rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních nádorů (např. dědičná zátěž karcinomu prsu z první
linie);
• Hypertenze;
• Poruchy funkce jater (např. adenom jater);
• Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév;
• Cholelitiáza;
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy;
• Systémový lupus erythematodes (SLE);
• V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále);
• Epilepsie;
• Astma;
• Otoskleróza

Důvody pro okamžité vysazení léčby:
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater;
• Výrazné zvýšení krevního tlaku; • Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy;
• Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria:
• U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů je 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které samotné estrogeny neužívají, a
to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8).
Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat nejméně 10 let.
Dávka je jedno stlačení pumpičky (1,25 g transdermálního gelu, což obsahuje 0,75 mg estradiolu)
jednou denně.
• Přidání progestagenu po dobu nejméně 12 až 14 dní cyklu u žen, jimž nebyla odstraněna děloha,
zabraňuje nadměrnému riziku spojenému s HRT samotným estrogenem.
• Bezpečnost pro endometrium při přidání progestagenů nebyla prokázána.
• V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud se krvácení nebo špinění projeví
po určitém období léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba zjistit jeho důvod, přičemž
vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.
• Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště v
případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, se tudíž doporučuje kombinovat substituční terapii
estrogenem s progestageny.

Karcinom prsu:
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen
nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu
se projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii
a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení
rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-
progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba
potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána
déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,
což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy
naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či
kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s
podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus:

HRT je spojována s 1,3- až 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání
HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie
může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
imobilizace, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE)
a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE.
Pokud má po plánované operaci vzniknout delší imobilizace, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů
před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém
věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část
trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a
rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se
na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.
Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných
případů CAD vyvolaný užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi
nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové
riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální
dysfunkcí.

Ženy s již existující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy
výrazného zvýšení triacylglycerolů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího tyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu
štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými
chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr Tse snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny.

Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy
(CBG) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp.
pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i
ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-Iantitrypsin,
ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Přípravek Estradiol Besins obsahuje alkohol (ethanol)
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné 1,25g dávce, což odpovídá 400 mg/g (% w/w). Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují
aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou
např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin,
rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoli je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují
naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

Vzhledem k tomu, že se při transdermálním podání obchází efekt prvního průchodu játry, mohou být
transdermálně aplikované estrogenové přípravky méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně
podané hormony.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu
děložního krvácení.

Léčba povrchově aktivními látkami (např. natrium-laurylsulfát) nebo jinými léky, které mění funkci bariérové
struktury, mohou odstranit vazbu léku na kůži a změnit transdermální průchod. Proto by se pacientky měly
vyhýbat silným kožním čistícím látkám a saponátům (např. přípravkům s benzalkonium-chloridem či
benzothonium-chloridem), kožními ošetřujícími přípravky s vysokým obsahem alkoholických adstrigenčních
látek, opalovacím přípravkům) a keratolytikům (např. kyselina salicylová, kyselina mléčná).
Je třeba vyhýbat se souběžnému podávání kožních přípravků, které mění regeneraci kůže (např. cytotoxickým
lékům).

4.6. Těhotenství, kojení a fertilita

Těhotenství
Přípravek Estradiol Besins není během těhotenství indikován. Dojde-li během používání přípravku Estradiol
Besins k otěhotnění, má být léčba okamžitě přerušena.

Hrozící potrat a suprese kojení nejsou indikacemi pro estrogenovou terapii.

Výsledky většiny stávajících epidemiologických studií, které jsou významné pro neúmyslnou expozici plodu
estrogenům, neukazují na žádné teratogenní či fetotoxické působení.

Kojení
Přípravek Estradiol Besins není indikován v období kojení.

Fertilita
Přípravek Estradiol Besins není indikován během fertilního období.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Estradiol Besins nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a jen vzácně vyžadují ukončení léčby. Pokud se nežádoucí účinky
vyskytnou, obvykle k tomu dochází během prvních měsíců léčby.
Nežádoucí účinky zaznamenané při užívání HRT přípravků v menopauze jsou uvedeny v následující tabulce:
Nežádoucí účinky (NÚ) jsou kategorizovány jako časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (1/1000 až <1/100),
vzácné (1/10000 až < 1/1000).

Systémová třída
orgánů
Časté NÚ (1/100 až
<1/10)
Méně časté NÚ (až <1/100)
Vzácné NÚ (1/10000 až
<1/1000)
Poruchy metabolismu a
výživy
Intolerance glukosy
Psychiatrické poruchy Deprese
Výkyvy nálady
Změna libida
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Vertigo
Migréna
Zhoršení epilepsie
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha
Flatulence
Zvracení

Poruchy oka Intolerance kontaktních
čoček
Cévní poruchy Žilní tromboembolismus Arteriální hypertenze
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální výsledky
jaterních funkčních testů
Cholestáza a žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Pruritus Změna zbarvení kůže
Akné
Poruchy pohybové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest kostí
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Zduření/bolest prsou
Zvětšení prsou
Dysmenorea
Menoragie
Metroragie
Leukorea
Hyperplazie endometria
Benigní novotvar v prsu
Zvýšený objem
děložních fibroidů
Leiomyom
Vaginitida/vaginální
kandidóza

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Změna tělesné hmotnosti
(zvýšení či snížení)
Retence vody
s periferním edémem
Astenie Anafylaktická reakce (u
žen s alergickou reakcí v
anamnéze)

Ve spojitosti s léčbou estrogeny/progestageny byly hlášeny další nežádoucí účinky:
• Onemocnění žlučníku.
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, vaskulární purpura.
• Možnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko karcinomu prsu
• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)

Incidence na
000 žen, které HRT
nikdy neužívaly, v
pětiletém období (50 –
54 let) *2
Poměr rizik

Další případy na 1 000 žen, které užívaly HRT po
pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,7
Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,0
10

*2 Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)

Incidence na
000 žen, které
HRT nikdy neužívaly, v
desetiletém období (– 59 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen, které užívaly HRT po
desetiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,1
Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,8
* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr rizik CI a
95% Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v pětiletém období (95%
CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*3
Estrogen + progestogen (CEE+MPA)‡
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
11

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu
‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s
dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu
endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu
endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na
každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení
tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women
Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Dlouhodobé užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s
mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko
karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31– 1,56). U žen ve věku 50–
54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50–
54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z
2000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3- až 3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),
tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce
užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr
95% CI

rizik
a
Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT
Samotný perorální estrogen *4
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen

12

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*4 Studie u žen bez dělohy


Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci
estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby
HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku
závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*4 při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky) Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
a

Poměr rizik

95% CI

Další případy na 1000 žen
které užívaly HRT po
dobu 5 let
,
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*4 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Na příliš vysoké dávkování může ukazovat bolest prsů nebo nadměrná produkce cervikálního hlenu, nicméně
akutní předávkování nebylo hlášeno a je nepravděpodobné. Nebyly hlášeny následky akutního požití velkého
množství přípravku obsahujícího estrogen. Předávkování estrogenem může způsobit nauzeu a může se
vyskytnout krvácení z vysazení. Specifická antidota neexistují a léčba má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

13

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému – přirozené a
semisyntetické estrogeny, samotné. ATC klasifikace: G03CA03

Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským estradiolem.
Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy menopauzy. Přípravek
Estradiol Besins brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Mechanismus účinku
Estradiol Besins patří do skupiny přirozených fyziologických estrogenů. Léčivá látka je chemicky a biologicky
identická s endogenním lidským estradiolem. Umožňuje systémové podávání 17ß-estradiolu prostřednictvím
aplikace na neporušenou kůži. Nahrazuje úbytek produkce estrogenů u menopauzálních žen či žen po
ovariektomii a poskytuje úlevu od symptomů menopauzy. Estrogeny brání úbytku kostní hmoty po menopauze
či ovariektomii.

Estrogeny tvoří komplex se specifickým receptorem, který primárně stimuluje DNA a syntézu proteinů na
intracelulární úrovni; ty pak mají metabolické účinky na „cílové“ orgány. Nejaktivnějším estrogenem na
receptorové úrovni je estradiol, který je tvořen zejména ovariálními folikuly od menarche po menopauzu.
Přípravek Estradiol Besins tedy bude mít estrogenní účinek na hlavní „cílové“ orgány – nejen ovaria,
endometrium a prsy, ale také na hypothalamus, hypofýzu, vaginu, močovou trubici a játra – podobný, jaký je
běžně pozorován ve folikulární fázi.

Transdermální podání přípravku Estradiol Besins obchází efekt „prvního průchodu játry“, který je zodpovědný
za zvýšenou syntézu angiotensinogenu, VLDL lipoproteinů (triacylglycerolů) a některých koagulačních
faktorů.

Informace z klinických studií

Úleva od symptomů menopauzy
Úlevy od symptomů menopauzy bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.
Profil krvácení z vysazení či míra amenorey závisí na individuálním režimu dávkování estrogenu a
progestagenu.

Prevence osteoporózy
Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní hmoty.
Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná, dokud léčba
pokračuje. Po ukončení HRT je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které HRT neužívaly.
Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají, že HRT podávaná převážně zdravým ženám, ať
již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin kyčle, páteře a
jiných osteoporotických zlomenin. HRT také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou hustotou kostní hmoty
a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Po dvou letech léčby 2,5 g přípravku Estradiol Besins (2 dávky denně) bylo zvýšení minerální hustoty kostí
(BMD) v bederní páteři 1,2 ± 0,5 % až 5,6 ± 2,9 % (průměr ± SD). Po třech letech léčby 2,5 g přípravku
Estradiol Besins bylo zvýšení minerální hustoty kostí (BMD) v bederní páteři 1,2 ± 0,9 %/rok až 4,7 ± 3,2 %.
Tato změna BMD byla podobná jako u konjugovaných koňských estrogenů (CEEs) v denní dávce 0,mg/den. U 90 % žen se udržela či zvýšila BMD v oblasti beder.
Přípravek Estradiol Besins měl také účinek na BMD kyčle. V kontrolní skupině s estriolem byl pozorován
signifikantní úbytek 1,3 ± 0,3 %/rok v proximálním femuru, kdežto ve skupině s přípravkem Estradiol Besins
nebyla pozorována žádná změna. Rozdíl mezi oběma skupinami byl signifikantní (P < 0,05).

14

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické studie ukazují, že po lokální aplikaci na velké oblasti kůže v těkavém rozpouštědle se
přibližně 10 % estradiolu perkutánně absorbuje do cévního systému bez ohledu na věk pacientky.
Denní aplikace 2,5 g nebo 5 g přípravku Estradiol Besins na povrch velikosti nejméně 750 cm2 způsobuje
postupné zvýšení krevních hladin estrogenů v ustáleném stavu po přibližně 3 až 5 dnech a poskytuje hladiny
estradiolu a ekvivalentu estronu v oběhu v absolutních koncentracích a v příslušných poměrech, jakých je
dosahováno během rané až střední folikulární fáze menstruačního cyklu.
Přípravek Estradiol Besins byl podáván 17 postmenopauzálním ženám jednou denně na zadní část jedné paže
od zápěstí po rameno 14 po sobě jdoucích dnů.

Maximální sérové koncentrace (Cmax) estradiolu a estronu 12. den činily 117 pg/ml a 128 pg/ml, v daném
pořadí.

Průměrné sérové koncentrace estradiolu a estronu zprůměrované na dávku (Caverage) během 24hodinového
intervalu po podání 2,5 g přípravku Estradiol Besins 12. den činily 76,8 pg/ml a 95,7 pg/ml, v daném pořadí.
Dvě hodnoty Cmin (nejnižší hladiny v plazmě) byly získány 11. až 13. den: Cmin A byla zaznamenaná absolutní
minimální koncentrace během 24hodinového dávkového intervalu a Cmin B byla 24hodinová minimální
hodnota po podání dávky. Hodnoty Cmin A 12. den po podání 2,5 g přípravku Estradiol Besins činily 42,1 pg/ml
pro estradiol a 69,2 pg/ml pro estron. Cmin B hodnoty činily 68,8 pg/ml pro estradiol a 90,2 pg/ml pro estron.
Absorpce transdermálních estrogenů obchází efekt prvního průchodu játry. To zřejmě způsobuje stabilnější
sérové hladiny estradiolu bez nadměrných koncentrací v játrech proti fyziologickým koncentracím. Obejitím
metabolismu prvního průchodu játry může mít terapie hormony aplikovanými transdermálně méně výrazný
efekt na syntézu jaterních proteinů, např. zánětlivých markerů, markerů koagulace a fibrinolýzy,
triacylglycerolů a proteinů vázajících steroidy, kdežto perorální terapie má výraznější hyperkoagulační účinky
a zvyšuje syntézu C-reaktivního proteinu a fibrinolytických markerů.

Distribuce

Estradiol je z velké míry vázán na proteiny krevní plazmy, zejména na glubulin vázající pohlavní hormony
(SHBG) a v menší míře na albumin. Pouze asi 2 % jsou volná a biologicky aktivní. Tkáňová distribuce
nevázaného estradiolu je rychlá a rozsáhlá.

Metabolismus

Perorálně podávané estrogeny podléhají výraznému gastrointenstinálnímu a jaternímu first-pass metabolismu,
což má nežádoucí důsledky jako změny syntézy jaterních proteinů a jejich metabolismu. Naopak transdermálně
podávané estrogeny nabízejí lepší mechanismu dodání léku tím, že transportují estrogen přímo do systémového
oběhu a obcházením střevní stěny a metabolismu prvního průchodu játry, čímž se dosahuje hladin estradiolu a
estronu, které se značně blíží hladinám u premenopauzálních žen.
Po systémové absorpci se transdermálně podaný estradiol metabolizuje stejným způsobem jako endogenní
hormon. Estradiol se primárně metabolizuje v játrech na estron, později pak na estriol, epioestriol a
katecholestrogeny, které se potom konjugují na sulfáty a glukuronidy. Metabolismus zapojuje četné CYP
izoenzymy, predominantně je však zprostředkován CYP3A4. Estriol je glukuronidován prostřednictvím
UGT1A1. Metabolity estradiolu podléhají enterohepatálnímu metabolismu. Eliminace
Exkrece probíhá hlavně močí (ve formě konjugovaných metabolitů). Pouze malé množství se vylučuje stolicí.
Po ukončení léčby se koncentrace estradiolu a v moči konjugovaného estradiolu vrací k výchozím hodnotám
asi za 76 hodin.

Linearita/nelinearita

15

Během první hodiny po aplikaci gelu (mezi 2 až 12 hodinami) dosahují hladiny estradiolu hodnot přímo
úměrných výši dávky. Po opakovaných dávkách vykazují hladiny estradiolu na dávce závislé, ale méně než
dávce úměrné zvýšení hodnot Cmax a AUC(0-24h): V zaznamenané studii byly hlášeny průměrné sérové hladiny
estradiolu po 11 až 13 dnech v rozmezí 68,1 ± 27,4 pg/ml (při denní dávce obsahující 1,5 g estradiolu) až 102,± 39,9 pg/ml (pro denní dávku obsahující 3 mg estradiolu). Údaje o účinku estradiolu u žen nad 65 let věku
jsou omezené (viz bod 4.1 Terapeutické indikace).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné relevantní informace, které by již nebyly obsaženy v tomto souhrnu údajů o přípravku.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Ethanol 96% (V/V)
Karbomer
Trolamin
Čištěná voda

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Vícedávkový zásobník s dávkovací pumpičkou sestávající z polypropylenové (PP) lahvičky s vakem z
polyethylenu nízké hustoty (LDPE) a polypropylenové (PP) odměrky.

Jedna lahvička obsahuje 80 g transdermálního gelu a každá dávka (stlačení pumpičky) dodává 1,25 g
transdermálního gelu (0,75 mg estradiolu v jedné dávce). Lahvička obsahuje přibližně 60 dávek.

Velikost balení:
x 80 g
x 80 g
x 80 g

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

16

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires BESINS INTERNATIONAL
3, rue du Bourg l ́Abbé
75003 Paříž
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/189/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 4. 2020
Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.