sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety
Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako
erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70,7 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně
než 1 mmol sodíku (23 mg).

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako
erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 106 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně
než 1 mmol sodíku (23 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.


Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na
obou stranách, na jedné straně s vyraženým „E9OB“ nad půlicí rýhou a „100“ pod půlicí rýhou, o průměru
přibližně 10 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým
„E9OB“ na jedné straně a „150“ na druhé straně, o průměru přibližně 10,4 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):
Přípravek Erlotinib Vipharm je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Vipharm je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní chemoterapii
první linie.


Přípravek Erlotinib Vipharm je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek Erlotinib
Vipharm je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné
možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Vipharm mají být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby
přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový faktor
(epidermal growth factor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití ani jiný
klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu:
Přípravek Erlotinib Vipharm v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím
karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Vipharm je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím
(viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Vipharm má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním
protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic
Testování mutace EGFR má být provedeno v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Vipharm je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě
hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Vipharm je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě
hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci u
karcinomu pankreatu).
U pacientů, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu zvážit
další léčbu přípravkem Erlotinib Vipharm (viz bod 5.1).

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka má být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).
Přípravek Erlotinib Vipharm se dodává v silách 100 mg a 150 mg.
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz
bod 4.5).

Porucha funkce jater
Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován žlučí. Přestože expozice erlotinibu byla u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) podobná jako u pacientů s adekvátní funkcí
jater, je nutná při podávání přípravku Erlotinib Vipharm pacientům s poruchou funkce jater zvýšená
opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby
přípravkem Erlotinib Vipharm. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí
(AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. Podávání přípravku Erlotinib
Vipharm pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >
1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o farmakokinetice
přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování

(viz bod 5.2). Použití přípravku Erlotinib Vipharm se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů do 18 let nebyla dosud ve schválených indikacích stanovena.
Přípravek Erlotinib Vipharm se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci
Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje exposici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná dávka přípravku
Erlotinib Vipharm u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné době
kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla prokázána zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po
selhání chemoterapie ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří cigarety.
Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří
dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a
průjmu. Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR
Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby přípravkem Erlotinib
Vipharm v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo metastazujícího
nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou pozitivity a s
prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze vzorku tkáně nebo
volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden v souladu s místními
medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivační mutace, je třeba provést
test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na bázi plazmy.

Kuřáci
Kuřákům je třeba doporučit, aby přerušili kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu
nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz body 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění
Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění ((interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních
případů, byly ojediněle hlášeny u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic
(NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V pivotní studii BR.21 u NSCLC byla
incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené erlotinibem stejná jako u skupiny,
jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného
plicního karcinomu (studie po vyloučení studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních
skupin) byla incidence případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených
erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii karcinomu pankreatu, kdy
byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod podobných
intersticiálnímu plicnímu onemocnění 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a
gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění byly
hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu,
intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom
akutní respirační tísně (ARDS), alveolitida a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až
měsících po zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu
onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie,
preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší

výskyt závažného intersticiálního plicního onemocnění (přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) je zaznamenán u
pacientů ve studiích provedených v Japonsku.

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních symptomů
jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až do vyhodnocení diagnózy.
Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě sledováni z důvodu možnosti rozvoje
toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je diagnostikováno intersticiální plicní
onemocnění, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání
Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů, které
končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V některých
případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně v krocích po
50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo studováno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího
průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací má být terapie erlotinibem přerušena a k
léčbě dehydratace je třeba provést odpovídající opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy
výskytu hypokalemie a renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek
těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších
nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s
vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť souběžná chemoterapie a další medikace, symptomy nebo
onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání erlotinibu přerušeno, a mají
být přijata odpovídající opatření k intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho mají být u pacientů s
rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatotoxicita
Během užívání erlotinibu byly hlášeny závažné případy lékového poškození jater (drug induced liver injury,
DILI) včetně hepatitidy, akutní hepatitidy a jaterního selhání (včetně fatálního). Mezi rizikové faktory může
patřit již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. Během léčby erlotinibem se
doporučuje pravidelné testování jaterních funkcí. U pacientů s již existující poruchou funkce jater nebo
žlučovou obstrukcí má být četnost sledování jaterních funkcí zvýšena. U pacientů, kteří hlásí příznaky, které
mohou naznačovat poškození jater, musí být okamžitě provedeno klinické zhodnocení a měření jaterních
funkčních testů. Při těžkých změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání erlotinibu (viz bod 4.8).
Podávání erlotinibu pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu
U pacientů, kterým je podáván erlotibib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního traktu, které
bylo pozorováno méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené riziko je u pacientů,
kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léčivé
přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu peptického vředu nebo divertikulózy. U
pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního traktu, má být podávání erlotinibu trvale ukončeno
(viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření na
Stevensův-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly fatální
(viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní změny, má být
léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními poruchami kůže mají
podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka
Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující se:
zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být neodkladně
odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být léčba erlotinibem
přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen prospěch a rizika
pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo těžké suchosti očí má být
erlatinib používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních

čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod
4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 mohou
navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz bod 4.5).

Jiné formy interakcí
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují
pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a antacida, mohou
ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Není pravděpodobné, že by zvýšení dávky
erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu
s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a
antacidy nejsou známy, snížení biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto
neměly používat (viz bod 4.5). Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné,
antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu.

Pomocné látky
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských tkáních
nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně silným inhibitorem CYP1A2, významně
vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax. Podobně expozice
aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinická významnost tohoto zvýšení nebyla
stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin)
je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka
může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti midazolamu až
o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje erlotinib
farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s clearance jiných
substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou odstraňovány
výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky podmíněnými poruchami
glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace bilirubinu v séru a musí být
léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové tkáni
rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k interakcím s léčivými
látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo
induktory.


Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v plazmě. V
klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně dvakrát denně po
dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice erlotinibu (86 % AUC a 69 %
Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování erlotinibu a silných CYP3Ainhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových
inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit,
zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem CYP3Arifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení mediánu AUC
erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu činila průměrná
expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 150 mg erlotinibu bez
současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podávání erlotinibu a induktorů
CYP3A4. U pacientů, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a silnými induktory CYP3A4, jako je
například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na 300 mg při současném pečlivém sledování
bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance
po dobu delší než 2 týdny může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování
bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem,
karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit
alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu, včetně
warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a krvácivým příhodám, které
v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být
pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf, 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace erlotinibu
za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co možná
nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické koncentrace. Na základě údajů
ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s
doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek
300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné podání
inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu, může vést k pozměněné distribuci a/nebo
eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např.pro toxicitu k CNS nebyl dosud stanoven. V těchto
situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují
pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a tím jeho biologickou
dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem vedlo ke snížení
expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo ke změně Tmax nebo
poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-receptoru, snížilo expozici
erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto snížení expozice při současném

podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl
erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly
expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na
absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin.
V souhrnu, kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla používat. Pokud je použití
antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před
nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván
střídavě, tedy erlotinib je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, karboplatiny a
paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky významný, jeho velikost
není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou vyskytovat další faktory, které by
mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány
významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s kapecitabinem,
došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax při porovnání s
hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly zaznamenány významné
účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na účinek
EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených klinických údajů a
preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, protože
studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). Pravděpodobná míra
rizika u člověka není známa.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. Během
terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční metody. V léčbě
těhotných žen se má pokračovat jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby pro matku převáží riziko pro
plod.

Kojení
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie
hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro
kojence není známo, a proto ženám užívajícím erlotinib má být doporučeno, aby nekojily během terapie a
nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita
Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože studie
na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje


Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; užívání
erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali nejméně
jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali erlotinib 100 nebo
150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Incidence nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo
v kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly hlášeny
nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů léčených
erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly hlášeny v jiných
studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových
systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podáván v monoterapii)

Léčba první linie u pacientů s mutacemi EGFR
V otevřené, randomizované studii ML20650 fáze III, prováděné u 154 pacientů, byla hodnocena bezpečnost
erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u těchto pacientů
nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly vyrážka a
průjem (jakéhokoliv stupně 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a vyřešila se bez zásahu.
Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná vyrážka ani
průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1 % pacientů. Úprava dávky (přerušení
nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III, BO(SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po první linii chemoterapie.
Tyto studie byly prováděny u celkem 1 532 pacientů s pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím
NSCLC po první linii standardní platinové chemoterapie a nebyly při nich zjištěny žádné nové bezpečnostní
signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích BO18192 a
BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %; BO25460: jakéhokoliv
stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně 20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460:
jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani průjem stupně 4 nebyly pozorovány.
Vyrážka a průjem si vynutily vysazení erlotinibu u 1 %, resp. < 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve
studii BO25460 žádný pacient erlotinib kvůli vyrážce nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo
snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %,
resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla
stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp.

% pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 %
nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii
BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu
průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulózní vyrážka,
která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených slunci je možno
doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem):
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu léčených
erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V léčebné skupině, jíž byl
podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem stupně 3/4 hlášeny u 5 % pacientů. Medián
doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky
přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 % pacientů užívajících erlotinib a gemcitabin.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a
PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky zaznamenané
častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených
erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)

Erlotinib (BR.21)
n = Erlotinib
n = Četnost
nejvyšší
incidence NÚ Stupeň dle NCI-CTC Jakýkol
iv
stupeň
4 Jakýko
liv
stupeň
Preferovaný termín dle MedDRA % % % % % %
Infekce a infestace
Infekce*






<
velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Anorexie
Pokles tělesné hmotnosti




velmi časté
velmi časté
Poruchy oka
Keratokonjunktivitida sicca
Konjunktivitida


<




velmi časté
velmi časté
Psychiatrické poruchy
Deprese






velmi časté
velmi časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem**
Nauzea
Zvracení
Stomatitida
Bolest břicha
Dyspepsie
Flatulence


<
< < <
<
< -

velmi časté
velmi časté
velmi časté

Alopecie - - - 14 0 0 velmi časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Únava
Horečka
Ztuhlost














velmi časté
velmi časté
velmi časté
* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.
**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.
***Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.
- Výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí:

Třídy
orgánových
systémů


Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥až
<1/1000)
Velmi
vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy oka

-Keratitida
-
Konjunktiviti
da
-Změny řas
-Perforace
rohovky
-Ulcerace
rohovky
-Uveitida


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
-Epistaxe

-Intersticiální
plicní
onemocnění
(ILD)
Gastrointesti
nální
poruchy
Gastrointesti
nální
krvácení4, -
Gastrointesti
nální
perforace-Střevní
pneumatóza

Poruchy jater
a
žlučových
cest

-Abnormality
funkčních
jaterních
testů -Jaterní
selhání-Hepatitida
-Akutní
hepatitida
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně

-Vyrážka -Alopecie
-Suchá kůže-Paronychie
-Folikulitida
-Akné/
Akneiformní
dermatitida
-Kožní fisury
-Hirsutismus
-Změny
obočí
-Lámavost a
ztráta nehtů
-Lehké kožní
reakce jako
hyperpigmen
tace

tezie

Johnsonův
syndrom/toxi
cká
epidermální
nekrolýza
Poruchy
ledvin
a močových
cest
-Renální
insuficience-Nefritida1
-Proteinurie
V klinické studii PA.3.
Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.
Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo jiné pokročilé
solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4).
V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).
Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny
byly velmi časté v klinické studii PA.3, a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středního
stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.
Včetně úmrtí. Rizikovými faktory mohou být již existující jaterní onemocnění nebo souběžná
hepatotoxická léčba (viz bod 4.4).
Včetně úmrtí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u zdravých
jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání jednotlivých dávek
200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech tolerováno hůře. Podle údajů z
těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená dávka mohou vyskytnout vážné
nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může dojít ke zvýšení aktivity jaterních
aminotransferáz.

Léčba
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním erlotinibu a zahájit symptomatickou
léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB02.

Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje intracelulární
fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V neklinických
modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních cest.
Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace EGFR je
dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. Vzhledem k
blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk prostřednictvím
vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto aktivačních mutací EGFR je
pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi
EGFR (erlotinib podáván v monoterapii)


Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla prokázána v
randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena u pacientů
kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), kteří dosud
nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro pokročilé onemocnění a u
kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu
21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně nebo k léčbě cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla zkoušejícími stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícími v klinické studii
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)
Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib Chemoterapi
e
Poměr
rizik
(95% CI)
Hodnota
p
Předem
plánovaná
průběžná
analýza
(35 % dat
nutných pro
analýzu
OS)
(n=153)

Ukončení sběru údajů: duben
n=77 n=76
Primární cílový parametr:
Doba přežití bez progrese
(PFS, medián v
měsících)*
Hodnoceno zkoušejícími
**

Nezávislé hodnocení **




9,
10,



5,
5,


0,[0,27-0,64]
0,[0,27-0,78]



p<0,
p=0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
54,5% 10,5% p<0,Celkové přežití (OS)
(měsíce)
22,9 18,8 0,[0,47-1,37]
p=0,Explorativní n=86 n=87
Erlotinib: n = medián doby přežití bez progrese 10,4 měsíců


analýza
(40 % dat
nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru údajů: červen
2011
PFS
(medián v měsících),
Hodnoceno zkoušejícími
9,7 5,2 0,[0,27-0,54]
p<0,Četnost objektivní
odpovědi
(CR/PR)
58,1% 14,9% p<0,OS (měsíce) 19,3 19,5 1,[0,65-1,68]
p=0,Aktualizovaná
analýza
(62 % dat
nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru údajů: duben
2012
n=86 n=87
PFS (medián v měsících)

10,4 5,1 0,[0,23-0,49]
p<0,OS*** (měsíce)

22,9 20,8 0,[0,64-1,36]
p=0,CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí.
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém hodnocení byla
70%
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo
následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou
léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po 4 cyklech chemoterapie s
platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg nebo k
podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. Primární cílový parametr studie zahrnoval
přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky
onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se
stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití bez
progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového přežití
(poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní analýze
pozorován u pacientů s aktivačnímtypem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán významný přínos v
cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval spolehlivosti 0,04-0,25;
p_0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát
sedm % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii
léčeno inhibitory EGRF-TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly prokázány
EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých nedošlo k progresi
onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině.


Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii
ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti studie
nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo superioritu ve
srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivačních mutací (poměr rizik=
1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo
přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v
udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez EGFR-
aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v
monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce 150 mg
jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu
přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do
zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým
parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě třetiny
pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a 9 % mělo
výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp. 92 % všech pacientů
v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno
placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální zastoupení pacientů s
dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo
podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval
spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve
skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG) (HR =
0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů
(HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u
pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79,
95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95%
interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95%
interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem
(HR = 0,71, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42,
95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR =
0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti:
0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,63-1,36) u pacientů
s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy pharmDx ke stanovení EGFR,
přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně než 10 % nádorových buněk). U
zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77 (95%
interval spolehlivosti: 0,61-0,98).


Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne (95%
interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno placebo (95%
interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95% interval
spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem
(p=0,004).

Přínos léčby erlotinibem pro dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo
objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,82 (95%
interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilní fáze choroby
nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do zhoršení kašle,
dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě dávky
erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl prokázán žádný
přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný
rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u
pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního
plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro
vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčba první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně pokročilým,
neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Pacienti byli randomizováni k podávání
erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním gemcitabinu (mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve
dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz
SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k
progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla
celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a gemcitabin,
vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s výjimkou mírně vyššího
zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a
gemcitabin:

Vstupní charakteristiky Erlotinib Placebo
Ženy 51% 44%
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 31% 32%
Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 51% 51%

Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 17% 17%
Metastazující onemocnění 77% 76%

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s
metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy podskupin).


Proměnná
Erlotinib
(měsíce)
Placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)

Interval
spolehlivosti
rozdílu

HR
Interval
spolehlivosti
rozdílu HR

hodnota
p
Celková populace
Medián doby
celkového
přežití
6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,Populace s metastazujícím onemocněním
Medián doby
celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití
8,1 6,7 1,43 0,17-2,Populace s lokálně pokročilým onemocněním
Medián doby
celkového
přežití
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,Průměrná doba
celkového přežití
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,



































Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více
prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila vyrážka,
měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián celkového přežití 7,měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k výskytu vyrážky během prvých dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla 10 dní.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a karcinom
pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách od
užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické dostupnosti 59 %.
Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib + gemcitabin (n =
261)Medián celkového přežití =
6,4 měsíce
Erlotinib (n = 200)
Medián celkového přežití =
5,93 měsíce

Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových tkání. Ve
studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a jeden pacient s
nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně, byla ve vzorcích
nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g
tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě
pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných
koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální
koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %.
Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v menší
míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové
tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu. Byly identifikovány tři hlavní metabolické
dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou řetězců následovaná oxidací na karboxylové
kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3)
aromatická hydroxylace na fenylu a acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na
modelech nádorů in vivo bylo prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-
demetylací na postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě
v koncentraci odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z perorálně podané
dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané dávky je vyloučeno
ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u 591 pacientů léčených
erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny.
Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický významný vztah mezi
předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a etnickou příslušností pacienta.
Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková koncentrace bilirubinu v séru
pacienta, AAG (alfa-1-kyselý glykoprotein) a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace celkového
bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický význam
těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve
farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána
jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a
689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval
spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC0-inf byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p <
0,0001). Geometrický průměr C24h byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty
u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). V pivotní studii fáze III u NSCLC byla
minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků,
0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili
(1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu.
Ve studii fáze I s eskalací dávky u pacientů s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly
farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka
erlotinibu zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace
v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4., 4.5 a
5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v době
léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice erlotinibu
zvyšuje přibližně o 11 %.


Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 pacientů
s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, že proměnné
ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi podobné
proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly identifikovány žádné nové
účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu
žádný vliv.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu 27 000 ng•h/ml a Cmax
805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng•h/ml a 1 090 ng/ml u pacientů s adekvátní funkcí jater, včetně nemocných
s primárním jaterním nádorem nebo jaterními metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný.
Nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu.
Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v
séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než 9 %
jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky
významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro pacienty s
clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů byly
sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo zvýšení ALT,
AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u potkanů,
resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a přežívání u potkanů)
toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy byly zaznamenány při klinicky
relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, než je
léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle Cmax a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa a hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl karboxymetylškrobu typu A
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E 464)
Hyprolosa (E 463)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC//Al blistr

Velikost balení: krabička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: 44/506/18-C
Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: 44/507/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.10


10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 5.