Sp. zn. sukls62840/2021, sukls62841/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Equitor 267 mg potahované tablety
Equitor 534 mg potahované tablety
Equitor 801 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 534 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg laktózy (jako monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70 mg laktózy (jako monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 105 mg laktózy (jako monohydrátu).
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Equitor 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
s vyraženým nápisem „L814“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 13,3 mm dlouhé a 6,5 mm široké.
Equitor 534 mg potahované tablety jsou oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné
straně s vyraženým nápisem „L813“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 16,0 mm dlouhé a 8,0 mm
široké.
Equitor 801 mg potahované tablety jsou hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
s vyraženým nápisem „L812“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 20,0 mm dlouhé a 9,2 mm široké.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Equitor je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Equitor má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
idiopatické plicní fibrózy.
Dávkování
Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku
2403 mg/denně následujícím způsobem:
• 1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),
• 8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1602 mg denně),
• 15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2403 mg denně).
Doporučená denní udržovací dávka přípravku Equitor je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem
2403 mg/den.
Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).
Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Equitor na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit
léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené
denní dávce.
Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na
dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody
Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit,
aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na
267 mg –534 mg dvakrát až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně
zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na
jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.
Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka
Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu
upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření
(viz bod 4.4). Dávku pirfenidonu je možné snížit na 801 mg denně (267 mg třikrát denně). Pokud
vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Equitor na 15 dní přerušit, přičemž při novém
zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během
úvodního období postupného zvyšování dávky.
Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby
přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít
podávat přípravek Equitor a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení
lékaře.
Jaterní funkce
Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin- a/nebo aspartátaminotransferázy (ALT/AST) se
zvýšením nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu
přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A a B) není nutná
žádná úprava dávky. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem
Equitor postupovat obezřetně. Léčba přípravkem Equitor se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek Equitor se
má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo
s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Equitor léčeni (viz body
4.3 a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití pirfenidonu u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF.
Způsob podání
Přípravek Equitor se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu
s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nauzey a závratí (viz body 4.8 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4)
• současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5)
• těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4)
• těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění
ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Jaterní funkce
U pacientů léčených pirfenidonem byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před zahájením
léčby pirfenidonem mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy
se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz
bod 4.8).
Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby pirfenidonem ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí
> 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo známek polékového
poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Má být zváženo
přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní toxicitou. Pokud je to
klinicky vhodné, dávkování pirfenidonu má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů
jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít pirfenidon podávat a postupně podle
tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.
Polékové poškození jater
Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých
fatálních případů. (viz bod 4.8).
Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno
klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně
únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN
a současně se vyskytne hyperbilirubinemie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození
jater, má se léčba pirfenidonem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba
pirfenidonem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu
o 60 %. Pirfenidon je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater (tj.
Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě
sledováni s ohledem na známky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu
CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Pirfenidon nebyl studován u jedinců s těžkou poruchou funkce jater a
nesmí být u těchto pacientů používán (viz bod 4.3).
Fotosenzitivní reakce a vyrážka
Během léčby pirfenidonem je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu
záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným
filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další léčivé
přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky
fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně
časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být
nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).
Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravku na trh byl v souvislosti s léčbou pirfenidonem hlášen Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání pirfenidonu má být okamžitě
ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání pirfenidonu vyskytl SJS nebo TEN, nesmí být léčba
pirfenidonem znovu zahájena a má být trvale ukončena.
Angioedém/Anafylaxe
Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo
jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním pirfenidonu
během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Pacienti, u nichž se objeví
známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po podání pirfenidonu, proto musí
léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými alergickými reakcemi se musí léčit podle
standardů péče. Přípravek Equitor se nesmí používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou
po podání pirfenidonu v anamnéze (viz bod 4.3).
Závratě
U pacientů užívajících pirfenidon byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na
tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci
(viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý
případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závratě
nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby
pirfenidonem.
Únava
U pacientů užívajících pirfenidon byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento
léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz
bod 4.7).
Úbytek tělesné hmotnosti
U pacientů léčených pirfenidonem byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají
sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné
hmotnosti považován za klinicky významný.
Hyponatremie
U pacientů léčených pirfenidonem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se
pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek
a příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.
Pomocné látky
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě,
to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Laktóza: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.
Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během
léčby pirfenidonem vyvarovat.
Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1AVe studii fáze 1 vedlo současné podání pirfenidonu a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1As inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému
zvětšení expozice pirfenidonu.
Pirfenidon je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před
zahájením léčby pirfenidonem je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby pirfenidonem se mu
vyhnout kvůli snížení clearance pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a
jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9,
2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.
Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají
potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání pirfenidonu
současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je
třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází
v souvislosti s léčbou pirfenidonem k nežádoucím účinkům. V případě potřeby pirfenidon vysadit (viz
bod 4.2 a 4.4).
Současné podání pirfenidonu a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke
zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně
nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně). Pirfenidon je
třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či
dvakrát denně.
Pirfenidon je třeba podávat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu
CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).
Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se
silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu
například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin,
paroxetin).
Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1AStudie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na
farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované
u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého
přípravku a snížit expozici. Při léčbě pirfenidonem je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu
CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností
indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby
přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.
Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky
vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.
Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak
i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést
k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky se nemají pokud možno
podávat.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o používání pirfenidonu u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění
pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.
Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a
snížení životaschopnosti plodu.
Podávání pirfenidonu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což
může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti
nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pirfenidonem pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání pirfenidonu.
Fertilita
V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pirfenidon může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje, proto mají být pacienti při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich
tyto příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem o dávce 2403 mg/den
v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly: nauzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 %
oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), dyspepsie (16,1 % oproti
5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní
reakce (9,3 % oproti 1,1 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost pirfenidonu byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků
a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než
pět let a někteří až po dobu 10 let.
Tabulka 1 ukazuje nežádoucí účinky hlášené s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících pirfenidon při
doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí
účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle
tříd orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně
časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence podle MedDRA
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Agranulocytóza7
Poruchy imunitního systému
Méně časté AngioedémNení známo AnafylaxePoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti;
snížená chuť k jídlu
Méně časté HyponatremiePsychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy;
závratě
Časté Somnolence;
dysgeuzie;
letargie
Cévní poruchy
Časté Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe;
kašel
Časté Produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Dyspepsie;
nauzea;
průjem;
refluxní choroba jícnu;
zvracení;
zácpa
Časté Distenze břicha;
nepříjemné pocity v krajině břišní;
bolest břicha;
bolest v horní oblasti břicha;
žaludeční obtíže;
gastritida;
plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina ALT;
zvýšená hladina AST;
zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
Méně časté Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a
AST1;
polékové poškození jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Fotosenzitivní reakce;
svědění;
erytém;
suchá pokožka;
erytematózní vyrážka;
makulární vyrážka;
svědivá vyrážka
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1;
toxická epidermální nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Časté Astenie;
bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté Spálení od slunce
1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh.
2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně
fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížená chuť k jídlu
Případy snížené chuti k jídlu z pivotních klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně
nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny
s významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během
dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku
4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné,
dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.
V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování
fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.
Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou
a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α)
a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých
buněk v reakci na různé stimuly.
Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).
Klinická účinnost
Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.
Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii
PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně
72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané
usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.
Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n =
174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila pokles procentuální
předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p <
0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících pirfenidon pozorován pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko
mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).
Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)
Placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon
v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 %
pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.
Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba pirfenidonem však významně zmenšila
pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p <
0,001) a 48. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů
užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).
Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)
Placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
10
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho
v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m
v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.
V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající pirfenidon
v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8% úmrtností u skupiny užívající placebo (HR
0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).
Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti placebu.
Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC
v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl
medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a %DLCO 42 %
(rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané
hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.
Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání s pacienty na
placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem rovněž signifikantně omezila
pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p < 0,000001), (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané
hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených pirfenidonem v porovnání
s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).
Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do
týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)
Placebo
(n = 277)
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 (17 %) 88 (32 %)
Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů léčených pirfenidonem v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles ≥50 m
v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.
V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI,
0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).
Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem
(– 0,09±0,02 l oproti –0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
11
Absorpce
Podání pirfenidonu ve formě tobolek s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu
účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg
zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila,
zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno.
Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801mg tablety se třemi
267mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v porovnání
s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % -
125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti:
80 % - 125 %). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním
tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo
zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než
tobolky pirfenidonu (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt
nežádoucích účinků (nauzea a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno.
Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil výskyt nauzey a závratí.
Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.
Distribuce
Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.
Biotransformace
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.
Eliminace
Clearance pirfenidonu po perorálním podání se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance
přibližně o 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v
nezměněné formě.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu
v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se
má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být
pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor
enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞ 5-karboxy-
12
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou
funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání
s 28,7 (4,99) mg•h/l.
Stupeň poruchy
funkce ledvin Statistika
AUC0-∞ (mg•hr/l)
Pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
lehká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
středně těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,96,3 (75,2–123)
těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)
AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
a p-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
b p-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
c p-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)
Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat s opatrností u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je
použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).
Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin
a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví
nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů
a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byla pozorována
reverzibilita. Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt
nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek,
který nebyl pozorován u pacientů užívajících pirfenidon. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.
U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky
1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií
ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních
hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus
u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.
Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu
a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů
(1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho
metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.
Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a
13
častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u
samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic
potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují do mléka a může dojít k jejich
nahromadění v mléce.
Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů
a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl
pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.
U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita
a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172) (Equitor 267 mg a 534 mg)
Červený oxid železitý (E 172) (Equitor 534 mg a 801 mg)
Černý oxid železitý (E 172) (Equitor 801 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Pro balení v blistrech:
Blistr nebo jednodávkový blistr s hliníkovou krycí fólií a bílou neprůhlednou PVC/PVdC fólií.
Blistr nebo jednodávkový blistr s hliníkovou krycí fólií a bílou neprůhlednou PVC/PCTFE fólií.
Velikosti balení
[Blistr]
Equitor 267 mg se dodává v balení obsahujícím 252 potahovaných tablet.
14
Equitor 534 mg se dodává v balení obsahujícím 21 potahovaných tablet.
Equitor 801 mg se dodává v balení obsahujícím 84 nebo 252 potahovaných tablet.
[Jednodávkový blistr]
Equitor 267 mg se dodává v balení obsahujícím 252x1 potahovanou tabletu.
Equitor 534 mg se dodává v balení obsahujícím 21x1 potahovanou tabletu.
Equitor 801 mg se dodává v balení obsahujícím 84x1 nebo 252x1 potahovanou tabletu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2‐18
61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Equitor 267 mg potahované tablety: 59/085/21-C
Equitor 534 mg potahované tablety: 59/086/21-C
Equitor 801 mg potahované tablety: 59/087/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Equitor 267 mg potahované tablety
Equitor 534 mg potahované tablety
Equitor 801 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 534 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg laktózy (jako monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70 mg laktózy (jako monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 105 mg laktózy (jako monohydrátu).
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Equitor 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
s vyraženým nápisem „L814“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 13,3 mm dlouhé a 6,5 mm široké.
Equitor 534 mg potahované tablety jsou oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné
straně s vyraženým nápisem „L813“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 16,0 mm dlouhé a 8,0 mm
široké.
Equitor 801 mg potahované tablety jsou hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně
s vyraženým nápisem „L812“ a na druhé straně hladké. Jsou přibližně 20,0 mm dlouhé a 9,2 mm široké.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Equitor je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Equitor má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
idiopatické plicní fibrózy.
Dávkování
Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku
2403 mg/denně následujícím způsobem:
• 1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),
• 8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1602 mg denně),
• 15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2403 mg denně).
Doporučená denní udržovací dávka přípravku Equitor je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem
2403 mg/den.
Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).
Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Equitor na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit
léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené
denní dávce.
Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na
dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody
Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit,
aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na
267 mg –534 mg dvakrát až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně
zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na
jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.
Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka
Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu
upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření
(viz bod 4.4). Dávku pirfenidonu je možné snížit na 801 mg denně (267 mg třikrát denně). Pokud
vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Equitor na 15 dní přerušit, přičemž při novém
zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během
úvodního období postupného zvyšování dávky.
Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby
přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít
podávat přípravek Equitor a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení
lékaře.
Jaterní funkce
Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin- a/nebo aspartátaminotransferázy (ALT/AST) se
zvýšením nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu
přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A a B) není nutná
žádná úprava dávky. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem
Equitor postupovat obezřetně. Léčba přípravkem Equitor se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek Equitor se
má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo
s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Equitor léčeni (viz body
4.3 a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití pirfenidonu u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF.
Způsob podání
Přípravek Equitor se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu
s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nauzey a závratí (viz body 4.8 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4)
• současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5)
• těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4)
• těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění
ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Jaterní funkce
U pacientů léčených pirfenidonem byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před zahájením
léčby pirfenidonem mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy
se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz
bod 4.8).
Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby pirfenidonem ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí
> 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo známek polékového
poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Má být zváženo
přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní toxicitou. Pokud je to
klinicky vhodné, dávkování pirfenidonu má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů
jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít pirfenidon podávat a postupně podle
tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.
Polékové poškození jater
Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých
fatálních případů. (viz bod 4.8).
Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno
klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně
únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN
a současně se vyskytne hyperbilirubinemie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození
jater, má se léčba pirfenidonem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba
pirfenidonem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu
o 60 %. Pirfenidon je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater (tj.
Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě
sledováni s ohledem na známky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu
CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Pirfenidon nebyl studován u jedinců s těžkou poruchou funkce jater a
nesmí být u těchto pacientů používán (viz bod 4.3).
Fotosenzitivní reakce a vyrážka
Během léčby pirfenidonem je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu
záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným
filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další léčivé
přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky
fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně
časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být
nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).
Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravku na trh byl v souvislosti s léčbou pirfenidonem hlášen Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání pirfenidonu má být okamžitě
ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání pirfenidonu vyskytl SJS nebo TEN, nesmí být léčba
pirfenidonem znovu zahájena a má být trvale ukončena.
Angioedém/Anafylaxe
Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo
jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním pirfenidonu
během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Pacienti, u nichž se objeví
známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po podání pirfenidonu, proto musí
léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými alergickými reakcemi se musí léčit podle
standardů péče. Přípravek Equitor se nesmí používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou
po podání pirfenidonu v anamnéze (viz bod 4.3).
Závratě
U pacientů užívajících pirfenidon byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na
tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci
(viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý
případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závratě
nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby
pirfenidonem.
Únava
U pacientů užívajících pirfenidon byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento
léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz
bod 4.7).
Úbytek tělesné hmotnosti
U pacientů léčených pirfenidonem byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají
sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné
hmotnosti považován za klinicky významný.
Hyponatremie
U pacientů léčených pirfenidonem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se
pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek
a příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.
Pomocné látky
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě,
to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Laktóza: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.
Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během
léčby pirfenidonem vyvarovat.
Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1AVe studii fáze 1 vedlo současné podání pirfenidonu a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1As inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému
zvětšení expozice pirfenidonu.
Pirfenidon je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před
zahájením léčby pirfenidonem je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby pirfenidonem se mu
vyhnout kvůli snížení clearance pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a
jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9,
2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.
Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají
potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání pirfenidonu
současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je
třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází
v souvislosti s léčbou pirfenidonem k nežádoucím účinkům. V případě potřeby pirfenidon vysadit (viz
bod 4.2 a 4.4).
Současné podání pirfenidonu a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke
zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně
nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně). Pirfenidon je
třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či
dvakrát denně.
Pirfenidon je třeba podávat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu
CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).
Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se
silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu
například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin,
paroxetin).
Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1AStudie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na
farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované
u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého
přípravku a snížit expozici. Při léčbě pirfenidonem je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu
CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností
indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby
přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.
Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky
vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.
Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak
i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést
k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky se nemají pokud možno
podávat.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o používání pirfenidonu u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění
pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.
Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a
snížení životaschopnosti plodu.
Podávání pirfenidonu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což
může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti
nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pirfenidonem pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání pirfenidonu.
Fertilita
V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pirfenidon může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje, proto mají být pacienti při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich
tyto příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem o dávce 2403 mg/den
v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly: nauzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 %
oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), dyspepsie (16,1 % oproti
5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní
reakce (9,3 % oproti 1,1 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost pirfenidonu byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků
a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než
pět let a někteří až po dobu 10 let.
Tabulka 1 ukazuje nežádoucí účinky hlášené s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících pirfenidon při
doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí
účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle
tříd orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně
časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence podle MedDRA
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Agranulocytóza7
Poruchy imunitního systému
Méně časté AngioedémNení známo AnafylaxePoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti;
snížená chuť k jídlu
Méně časté HyponatremiePsychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy;
závratě
Časté Somnolence;
dysgeuzie;
letargie
Cévní poruchy
Časté Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe;
kašel
Časté Produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Dyspepsie;
nauzea;
průjem;
refluxní choroba jícnu;
zvracení;
zácpa
Časté Distenze břicha;
nepříjemné pocity v krajině břišní;
bolest břicha;
bolest v horní oblasti břicha;
žaludeční obtíže;
gastritida;
plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina ALT;
zvýšená hladina AST;
zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
Méně časté Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a
AST1;
polékové poškození jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Fotosenzitivní reakce;
svědění;
erytém;
suchá pokožka;
erytematózní vyrážka;
makulární vyrážka;
svědivá vyrážka
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1;
toxická epidermální nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Časté Astenie;
bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté Spálení od slunce
1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh.
2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně
fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížená chuť k jídlu
Případy snížené chuti k jídlu z pivotních klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně
nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny
s významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během
dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku
4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné,
dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.
V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování
fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.
Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou
a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α)
a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých
buněk v reakci na různé stimuly.
Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).
Klinická účinnost
Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.
Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii
PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně
72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané
usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.
Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n =
174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila pokles procentuální
předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p <
0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících pirfenidon pozorován pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko
mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).
Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)
Placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon
v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 %
pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.
Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba pirfenidonem však významně zmenšila
pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p <
0,001) a 48. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů
užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).
Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)
Placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
10
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho
v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m
v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.
V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající pirfenidon
v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8% úmrtností u skupiny užívající placebo (HR
0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).
Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti placebu.
Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC
v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl
medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a %DLCO 42 %
(rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané
hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.
Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání s pacienty na
placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem rovněž signifikantně omezila
pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p < 0,000001), (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané
hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených pirfenidonem v porovnání
s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).
Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do
týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
Pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)
Placebo
(n = 277)
Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 (17 %) 88 (32 %)
Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů léčených pirfenidonem v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles ≥50 m
v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.
V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI,
0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).
Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem
(– 0,09±0,02 l oproti –0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
11
Absorpce
Podání pirfenidonu ve formě tobolek s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu
účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg
zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila,
zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno.
Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801mg tablety se třemi
267mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v porovnání
s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % -
125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti:
80 % - 125 %). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním
tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo
zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než
tobolky pirfenidonu (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt
nežádoucích účinků (nauzea a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno.
Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil výskyt nauzey a závratí.
Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.
Distribuce
Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.
Biotransformace
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.
Eliminace
Clearance pirfenidonu po perorálním podání se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance
přibližně o 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v
nezměněné formě.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu
v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se
má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být
pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor
enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞ 5-karboxy-
12
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou
funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání
s 28,7 (4,99) mg•h/l.
Stupeň poruchy
funkce ledvin Statistika
AUC0-∞ (mg•hr/l)
Pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
lehká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
středně těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,96,3 (75,2–123)
těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)
AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
a p-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
b p-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
c p-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)
Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat s opatrností u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je
použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).
Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin
a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví
nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů
a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byla pozorována
reverzibilita. Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt
nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek,
který nebyl pozorován u pacientů užívajících pirfenidon. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.
U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky
1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií
ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních
hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus
u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.
Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu
a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů
(1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho
metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.
Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a
13
častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u
samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic
potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují do mléka a může dojít k jejich
nahromadění v mléce.
Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů
a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl
pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.
U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita
a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172) (Equitor 267 mg a 534 mg)
Červený oxid železitý (E 172) (Equitor 534 mg a 801 mg)
Černý oxid železitý (E 172) (Equitor 801 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Pro balení v blistrech:
Blistr nebo jednodávkový blistr s hliníkovou krycí fólií a bílou neprůhlednou PVC/PVdC fólií.
Blistr nebo jednodávkový blistr s hliníkovou krycí fólií a bílou neprůhlednou PVC/PCTFE fólií.
Velikosti balení
[Blistr]
Equitor 267 mg se dodává v balení obsahujícím 252 potahovaných tablet.
14
Equitor 534 mg se dodává v balení obsahujícím 21 potahovaných tablet.
Equitor 801 mg se dodává v balení obsahujícím 84 nebo 252 potahovaných tablet.
[Jednodávkový blistr]
Equitor 267 mg se dodává v balení obsahujícím 252x1 potahovanou tabletu.
Equitor 534 mg se dodává v balení obsahujícím 21x1 potahovanou tabletu.
Equitor 801 mg se dodává v balení obsahujícím 84x1 nebo 252x1 potahovanou tabletu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2‐18
61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Equitor 267 mg potahované tablety: 59/085/21-C
Equitor 534 mg potahované tablety: 59/086/21-C
Equitor 801 mg potahované tablety: 59/087/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 8.
Více o léku Equitor
Equitor
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
