Entecavir zentiva k.s.

a) Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9 %), únava (6 %), závratě (4 %) a nauzea (3 %). Během léčby entekavirem a po jejím
přerušení byly také hlášeny exacerbace hepatitidy (viz body 4.4 a Popis vybraných nežádoucích
účinků).

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862) nebo lamivudin (n = 858) po
dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl bezpečnostní profil včetně abnormalit
laboratorních srovnatelný pro entekavir 0,5 mg denně (679 pacientů doposud neužívajících
nukleosidy HBeAg-pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů), entekavir 1 mg
denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby 69 týdnů) a lamivudin.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

MedDRA třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému vzácné anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy časté insomnie
Poruchy nervového systému časté bolesti hlavy, závratě,
somnolence
Gastrointestinální poruchy časté zvracení, průjem, nauzea,
dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest časté zvýšené hladiny
aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté vyrážka, alopecie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy, často ve spojení s jaterní dekompenzací, dalšími závažnými
zdravotními stavy nebo expozicí lékům (viz bod 4.4).

Léčba trvající déle než 48 týdnů
Při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se neobjevily žádné nové bezpečnostní
signály.

c) Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormality laboratorních hodnot
V klinických studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 % zjištěny zvýšené hladiny
ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než
2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty
albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hladiny amylázy o více než 3násobek oproti výchozí
hodnotě u 2 % pacientů, hladiny lipázy o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 11 % a
trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hladiny ALT
o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hladiny ALT o více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než 2násobek
horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hladiny amylázy
zvýšené o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hladiny lipázy
zvýšené o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 %
pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby
Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily hodnoty ALT v průběhu léčby
zvýšené o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve
studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily v průběhu léčby hodnoty ALT zvýšené o
více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě
u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U pacientů
léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT v průběhu léčby objevilo se střední dobou nástupu 4–týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o
≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby
pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B
včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří doposud neužívali nukleosidy,
se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 % pacientů léčených entekavirem a u 10
% pacientů léčených lamivudinem (o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více
než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při
ukončení podávání léku]). Střední doba nástupu zvýšení hodnot ALT činila u pacientů léčených
entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23–24 týdnů a 86 % (24/28) případů zvýšení hodnot
ALT bylo zaznamenáno u HBeAg-negativních pacientů. Ve studiích s pacienty refrakterními na
lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené hodnoty ALT
objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného lamivudinem během
sledování po léčbě.

V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

d) Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie
028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAg- pozitivními
pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem se střední dobou léčby

99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstoupili léčbu entekavirem,
byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz Přehled
bezpečnostního profilu a bod 5.1) s následující výjimkou u dětských pacientů:
• velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.

e) Další zvláštní populace

Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir
dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky, zmíněnými v bodě
Tabulkový přehled nežádoucích účinků, byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102) a případy úmrtí souvisely obecně s onemocněním jater, podle očekávání v
této populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).
Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě.
Hladinyy albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hladiny lipázy vyšší než 3násobek výchozí
hodnoty u 10 % a trombocyty < 50 000/mm3 u 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí
Bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV,
kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie),
podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

Pohlaví/věk
V bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím (≈ 25 % žen v klinických studiích)
nebo věkem (≈ 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek