Emtricitabine/tenofovir disoproxil krka

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace.ATC kód: J05ARMechanismus účinku
Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je invivokonvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience hepatitidyB.
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie invitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-
li společně sloučeny vbuňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.
Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy
ainvitroani invivonebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.
Antivirová aktivita invitro
Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru invitro byla pozorovánasynergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován vkombinovaných studiích sinhibitory proteázy
asnukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.
Rezistence
Invitro
Rezistence pozorovanáinvitroa uněkterých pacientů infikovaných HIV-1byla způsobena vznikem
mutace M184V/Iemtricitabinu nebo mutací K65Rtenofoviru.
Viry rezistentní kemtricitabinu smutací M184V/I byly zkříženě rezistentní klamivudinu, ale
uchovaly sicitlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také
selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin,
emtricitabin atenofovir. Pacienti sHIV-1obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni
antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-disoproxil.Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy
HIV-1selektována substituce K70E, která vede kesnížené citlivosti na abakavir, emtricitabin,
lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených sthymidinovými
analogy transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-
disoproxilem.
Léčba HIV-1invivo
Votevřené randomizované klinické studii byla provedena analýza genotypů naplazmatických izolátech HIV-1všech pacientů spotvrzenou
HIVRNA>400kopií/mlve 48., 96. nebo 144.týdnu nebo při předčasném přerušení studijní léčby.
Ve144.týdnu byly nálezy následující:
-Mutace M184V/I se vyvinula u2/19 emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu au10/29 upacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze
skupiny lamivudinu/zidovudinu-Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
-Genotypová rezistence kefavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
u13/19u21/29Preexpoziční profylaxe in vivo
Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly
analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin M184IiPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době
sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie. U 3 z 10 jedinců, kteří
měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I a M184V viru HIV, u
ze 2 jedinců ve skupině užívajícíemtricitabin/tenofovir-disoproxil au1z 8 jedinců ve skupině
užívající placebo.
V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze
14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru
HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV
disoproxil.
Klinické údaje
Léčba infekce HIV-V otevřené randomizované klinické studii režimu jednou denně aefavirenzu jednou denně podáván od 96. do 144.týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil aefavirenz. Randomizované skupiny
měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1RNA buněkCD4 dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1RNA <400kopií/mlpo dobu 48týdnů. Analýzy
sekundární účinnosti po dobu 144týdnů zahrnovaly část pacientů skoncentracemi HIV-1RNA Ve 48.týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu aefavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání sfixní kombinací
lamivudinu azidovudinu sefavirenzem, jak je uvedené vTabulce4. Údaje týkající se sekundárního
cílového parametru ze 144.týdne jsou rovněž uvedeny vTabulceTabulka4: Údaje účinnosti ve 48. a 144.týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti
sinfekcí HIV-1dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil
aefavirenz
GS-01-Léčba po dobu 48týdnů
GS-01-Léčba po dobu 144týdnů
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil+
efavirenz
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil+
efavirenz*
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
HIV-1RNA <400kopií/ml
84%rozdíl v% HIV-1RNA <50kopií/ml
80%rozdíl v% Průměrná změna vpočtu
buněkCD4 vporovnání
svýchozí hodnotoubuněk/mm+190+158+312+p-hodnota0,002a0,089a
Rozdíl emtricitabin/tenofovir-disoproxilaefavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CDTLOVR=Time to Loss of Virologic Response a: Van Elterenův test
Vrandomizované klinické studii podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil vkombinaci slopinavirem/ ritonavirem
podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48.týdnu bylo u70%a 64%pacientů prokázáno
<50kopií/mlHIV-1RNA urežimů sjednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny vpočtu buněk CD4 ve srovnání svýchozí hodnotou byly
+185buněk/mm3, resp. +196buněk/mmOmezené klinické zkušenosti upacientů se souběžnou HIVa HBVinfekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem vkombinované antiretrovirové terapii ke kontrole
HIVinfekce vede kredukci HBVDNA Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4237osoboroků.Základní charakteristiky
jsou shrnuty v Tabulce Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288 Placebo
disoproxil
Černoch/Afroameričan97 Počet partnerů za uplynulých 12týdnů,průměr uplynulých 6 měsíců, N 1009 Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v Tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288 Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
p-hodnotaa,
b
Analýza účinnosti mITT
Sérokonverze/N83/121748/1 2240,Relativní snížení rizika URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT
Sérokonverze/N 72/75334/7320,Relativní snížení rizika aP-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami
podskupiny bRelativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po
první návštěvu Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 vyvážená studie případů a kontrol)
SkupinaLék zjištěnLék nezjištěn
Relativní snížení
rizika 95%CIHIV-pozitivní jedinci 4 HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou63 aRelativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-
disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/tenofovir-
disoproxil.
Klinická studie Partners PrEP tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy
vserodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osoboroků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v Tabulce Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380 Placebo
disoproxil
245mg
disoproxil
Muži963 studie
552 účastnícím se studie
7,1 13,7,1 diskordantní stav
0,4 0,95/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela
sdodržováním léčby, při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin lékůabyla
vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno
vTabulce Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380 Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sérokonverze/Na52/1 57817/Výskyt na 100osoboroků 1,99 2,0,65 81%)
75% aRelativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze skupin a placeba.
Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO US 104 0380 Kvantifikace léku
Počet se zjištěným tenofovirem / celkový
počet vzorků Odhad rizika k ochraně před
HIV-Zjištěný tenofovir oproti
nezjištěnému tenofoviru
PřípadKohorta
Relativní snížení
rizika Skupina
FTC/tenofovir-
disoproxil
disoproxila
Adherence
Účastníci podstudie adherenceb
Placebo
Tenofovir-disoproxil 245mg+
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Relativní snížení
rizika Sérokonverze/Nb14/404 s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze
vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg
nebo do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
bÚčastníci podstudie byliaktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti a
počítáním prášků, a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofoviruu dětí mladších než 12let nebyla stanovena.
Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace sinfekcí HIV-1nebyly provedeny žádné klinické studie s
emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.
Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla stanovena na základě studií
semtricitabinematenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.
Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin
kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů dosáhlo ≤ 50 kopií/mlStudie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS US 104 0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až
< 18 let tenofovir-disoproxilzákladním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změna ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxilv porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxila jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní
páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,Ve studii GS US 104 0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na náhrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem disoproxila u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudinnebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
<400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/mlve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxila u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
<400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve48. týdnu a-0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxila ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48.týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxili ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxiloproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek ve 48. týdnu pozorován u jednohopacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
užádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilopacientů tenofovir-disoproxilem ukončili Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir disoproxilu při preexpoziční
profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých,
kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání
emtricitabinu/tenofoviru na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou nejistébod4.4