Dysfan

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném
podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo pozorováno
zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při současném užití sildenafilu s inhibitory
CYP3A4 má být jako úvodní dávka podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo za ustáleného stavu k 300 %
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1 000 % (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není
doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin
přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a
210% zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru
(viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol nebo itrakonazol,
budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se specifickým inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo za ustáleného stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg), zdravým dobrovolníkům došlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory
kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-450 (jako např.
rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo současné podávání
endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) za ustáleného stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem za ustáleného stavu (80 mg 3x
denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při současném podávání se
silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat výraznější snížení plazmatických koncentrací
sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly
inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
umocňuje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při současném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
jejich současné podání může u citlivých jedinců vést k symptomatické hypotenzi. Ta se s nejvyšší
pravděpodobností může objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí u pacientů s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, byl současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie u této populace bylo pozorováno průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při
současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se
vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato
hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vasodilatačně a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a blokátory alfa-adrenoreceptorů, se neprokázal
žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými
užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k dodatečnému snížení systolického krevního tlaku vleže
o 8 mmHg. Odpovídající dodatečné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto
hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v rovnovážném stavu inhibitorů HIV protézy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo současné podávání sildenafilu za rovnovážného stavu (mg 3x denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8 % vzestup AUC bosentanu a 42 %
vzestup Cmax bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.