Dulasolan

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva.
Kód ATC: N06AX
Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu
(NA). Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním,
dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje
duloxetin extracelulární hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího
mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční
účinek duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v
centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost


Depresivní porucha
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů (1 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při
doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných
dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u
dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu
prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u
dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale
HAM- D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a
remise byly také statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze
malá část pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre
HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou
léčbu duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající
duloxetin 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců.
Duloxetin 60 mg jednou denně prokázal statisticky významnou převahu ve srovnání s
placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle studie – v prevenci relapsu deprese,
hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího 6měsíčního, dvojitě
zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s
rekurentní depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo
významně delší (p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v
průběhu předchozí otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po
dobu 28 až 34 týdnů. V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby
došlo k návratu příznaků deprese u 14,4% pacientů léčených duloxetinem a u 33,1% pacientů
léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg jednou denně u starších
pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-
D17 u pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg
jednou denně byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších
dospělých. Nicméně data týkající se podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou
omezená, a proto je při léčbě této populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve všech pěti klinických
studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované
akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou
poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřeno zlepšením
celkového skóre na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového
funkčního narušení škály SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a
remise byly také vyšší u duloxetinu ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového
skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6 měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu
dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky
významnou převahu nad placebem (p<0.001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu.
Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14% u duloxetinu
a 42% při placebu.
Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>let) s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala
statisticky významné zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve
srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou


denně u starších pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té
zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech
užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou omezené a z tohoto důvodu je u starší
populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem kontrolovaných studiích, které
trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí
trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostické kritéria depresivní epizody byli ze
studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné
bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11 bodové Likertově
stupnici.
Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetinu 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát
denně signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním
týdnu léčby. Rozdíl ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní.
Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených
duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem. Odpovídající počty pro snížení
minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi (zmírnění bolesti o % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v průběhu léčby vyskytla
ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď pozorována u
47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Podíl klinické
odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60% pacientů léčených duloxetinem a 30% u pacientů
léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli
na 8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců,
měřeno položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými
pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie
zahrnovaly akutní fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin)
následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30-mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby
do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve změně
celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).
Přerušení léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve
srovnání s těmi užívajícími fluoxetin,většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%],
placebo 1/220 [0,5%]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů
randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin
projevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a
rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba
na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u
272 pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala
10týdenní akutní placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím
léčebným obdobím. Ve studii bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno
pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou
denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení příznaků
generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou
úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a placebem byl 2,

bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány
statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků.
U dvou pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při
užívání duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem
k celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body
4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení
primární účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána
účinnost v této populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná paralelní studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od do 18 let (průměrný věk 15,53 roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené
období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg
denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti,
hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí
dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední změna z výchozí hodnoty průměrného skóre
bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po 13 týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v
porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní
výsledky z této studie jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím duloxetin u všech podskupin pediatrické populace
v léčbě depresivní poruchy, léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti a generalizované
úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.