Dexamethasone hameln

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy pro systémovou aplikaci, glukokortikoidy, ATC kód: H02AB
Farmakodynamické účinky

Dexamethason je monofluorovaný glukokortikoid s výraznými antialergickými, protizánětlivými a membrány
stabilizujícími vlastnostmi a s účinky na metabolismus sacharidů, proteinů a tuků.

Dexamethason má účinky jiných základních glukokortikoidů a patří k nejúčinnějším látkám z této skupiny.
Dexamethason má přibližně 7,5krát vyšší glukokortikoidní účinek než prednisolon a ve srovnání s
hydrokortisonem je 30krát účinnější, postrádá mineralokortikoidní účinky.

Glukokortikoidy, jako je dexamethason, vykazují své biologické účinky aktivací transkripce genů citlivých na
kortikosteroidy. Protizánětlivé, imunosupresivní a antiproliferační účinky jsou způsobeny sníženou tvorbou,
uvolňováním a aktivitou zánětlivých mediátorů, inhibicí specifických funkcí a migrace zánětlivých buněk.
Kromě toho mohou kortikosteroidy inhibovat účinky senzibilizovaných T-lymfocytů a makrofágů na cílové
buňky.

Při dlouhodobé léčbě kortikoidy je třeba zvážit možnost indukce přechodné adrenální insuficience. Potlačení
hypotalamo-hypofýzo-adrenální osy závisí také na individuálních faktorech.

Klinická účinnost a bezpečnost – COVID-
Klinická účinnost
Studie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)1zkoušejícím iniciovaná, individuálně
randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, adaptivní klinická studie k posouzení účinků potenciální léčby u
pacientů hospitalizovaných s COVID-19.
Studie byla provedena ve 176 nemocnicích ve Velké Británii.
Bylo randomizováno 6 425 pacientů, kteří byli léčeni buď dexamethasonem (2 104 pacientů), nebo samotnou
standardní péči (4 321 pacientů). U 89 % pacientů byla laboratorně potvrzena infekce SARS-CoV-2.
Při randomizaci vyžadovalo 16 % pacientů invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou
oxygenaci, 60 % pacientů dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní) a 24 % pacientů
nevyžadovalo nic z výše uvedeného.
Průměrný věk pacientů byl 66,1±15,7 let. 36 % pacientů byly ženy. 24 % pacientů mělo v anamnéze diabetes, % pacientů srdeční onemocnění a 21 % pacientů chronické plicní onemocnění.

www.recoverytrial.net

Primární cílové parametry

Mortalita po 28 dnech byla významně nižší ve skupině pacientů léčených dexamethasonem než ve skupině se
standardní péčí, přičemž hlášený počet úmrtí dosahoval 482 z 2 104 pacientů (22,9 %) a u 1 110 z 4 pacientů (25,7 %) (relativní riziko 0,83; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,75-0,93; p <0,001).
Ve skupině s dexamethasonem byl výskyt úmrtí nižší než ve skupině se standardní péčí u pacientů vyžadujících
invazivní mechanickou ventilaci (29,3 % vs. 41,4 %; relativní riziko 0,64; 95% CI 0,51-0,81) a u pacientů s
léčbou suplementárním kyslíkem bez invazivní mechanické ventilace (23,3 % vs. 26,2 %; relativní riziko 0,82;
95% CI, 0,72-0,94).
U pacientů, kteří při randomizaci nedostávali žádnou respirační podporu, nebyl účinek dexamethasonu zřejmý
(17,8 % vs. 14,0 %; relativní riziko 1,19; 95% CI 0,91-1,55).

Sekundární cílové parametry

U pacientů ve skupině s dexamethasonem byla kratší doba hospitalizace než u pacientů ve skupině se standardní
péčí (medián 12 dnů vs. 13 dnů) a větší pravděpodobnost přežití do 28 dnů (relativní riziko 1,10; 95% CI 1,1,17).
V souladu s primárním cílovým parametrem byl nevýznamnější účinek na ukončení hospitalizace do 28 dnů,
pozorován u pacientů s invazivní mechanickou ventilací při randomizaci (relativní riziko 1,48; 95% CI: 1,1,90), následovali pacienti dostávající pouze kyslík (relativní riziko: 1,15; 95% CI 1,06-1,24), přičemž u
pacientů bez léčby kyslíkem nebyl pozorován žádný prospěšný efekt (relativní riziko: 0,96; 95% CI: 0,85-1,08).

Cílový parametr Dexamethason
(n = 2104)
Obvyklá léčba
(n = 4321)
Relativní riziko
(95 % CI)*
Počet / celkový počet pacientů (%)
Primární cílový parametr
Mortalita po 28 dnech 482/2104 (22,9) 1110/4321 (25,7) 0,83 (0,75 - 0,93)
Sekundární cílový parametr
Ukončení hospitalizace do 28 dnů 1413/2104 (67,2) 2745/4321 (63,5) 1,10 (1,03 - 1,17)
Invazívní mechanická ventilace
nebo úmrtí†
456/1780 (25,6)

994/3638 (27,3) 0,92 (0,84 - 1,01)
Invazívní mechanická ventilace 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62 - 0,95)
Úmrtí 387/1780 (21,7) 827/3638 (22,7) 0,93 (0,84 - 1,03)

*Relativní riziko bylo přizpůsobeno věku pacientů pokud jde o výsledky mortality a ukončení hospitalizace po
28 dnech, a také pokud jde o výsledek zavedení invazivní mechanické ventilace nebo úmrtí a jeho dílčích
komponent.
† Pacienti, kteří již byli na invazivní mechanické ventilaci v okamžiku randomizace, byli z této kategorie
vyřazeni.

Bezpečnost
V souvislosti s hodnocenou léčbou se vyskytly čtyři závažné nežádoucí příhody (SAE): ve dvou případech se
jednalo o hyperglykemii, v jednom o psychózu vyvolanou steroidy a v jednom o krvácení do horní části
gastrointestinálního traktu. Všechny příhody se upravily.

Analýza podskupin

Účinky přiřazené k podávání DEXAMETHASONU na mortalitu po 28 dnech, podle věku a podpory dýchání
podávané při randomizaci Dexamethason Standardní péče Relativní riziko
(95 % CI)
Bez kyslíku (χ12 = 0,70; p = 0,40)


< 70
≥ 70 < 80
≥ 80
Mezisoučet

10/197 (5,1 %)
25/114 (21,9 %)
54/190 (28,4 %)
89/501 (17,8 %)
18/462 (3,9 %)
35/224 (15,6 %)
92/348 (26,4 %)
145/1034 (14,0 %)
1,31 (0,60-2,83)
1,46 (0,88-2,45)
1,06 (0,76-1,49)
1,19 (0,91-1,55)
Pouze kyslík (χ 12 = 2,54; p = 0,11)
< 70
≥ 70 < 80
≥ 80
Mezisoučet

53/675 (7,9 %)
104/306 (34,0 %)
141/298 (47,3 %)
298/1279 (23,3 %)
193/1473 (13,1 %)
178/531 (33,5 %)
311/600 (51,8 %)
682/2604 (26,2 %)
0,58 (0,43-0,78)
0,98 (0,77-1,25)
0,85 (0,70-1,04)
0,82 (0,72-0,94)
Mechanická ventilace (χ 12 = 0,28; p = 0,60)
< 70
≥ 70 < 80
≥ 80
Mezisoučet

66/269 (24,5 %)
26/49 (53,1 %)
3/6 (50,0 %)
95/324 (29,3 %)
217/569 (38,1 %)
58/104 (55,8 %)
8/10 (80,0 %)
283/683 (41,4 %)
0,61 (0,46-0,81)
0,85 (0,53-1,34)
0,39 (0,10-1,47)
0,64 (0,51 - 0,81)
Všichni účastníci

482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93)
p < 0,Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení

Účinky přiřazené k podávání DEXAMETHASONU na mortalitu po 28 dnech, podle podpory dýchání podávané
při randomizaci a jakéhokoliv chronického onemocnění v anamnéze
Dexamethason Standardní péče Relativní riziko
(95 % CI)
Bez kyslíku (χ12 = 0,08; p = 0,78)


S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet

65/313 (20,8 %)
24/188 (12,8 %)
89/501 (17,8 %)
100/598 (16,7 %)
45/436 (10,3 %)
145/1034 (14,0 %)
1,22 (0,89-1,66)
1,12 (0,68-1,83)
1,19 (0,91-1,55)
Pouze kyslík (χ 12 = 2,05; p = 0,15)
S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet

221/702 (31,5 %)
77/577 (13,3 %)
298/1279 (23,3 %)
481/1473 (32,7 %)
201/1131 (17,8 %)
682/2604 (26,2 %)
0,88 (0,75-1,03)
0,70 (0,54-0,91)
0,82 (0,72-0,94)
Mechanická ventilace (χ 12 = 1,52; p = 0,22)
S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet

51/159 (32,1 %)
44/165 (26,7 %)
95/324 (29,3 %)
150/346 (43,4 %)
133/337 (39,5 %)
283/683 (41,4 %)
0,75 (0,54-1,02)
0,56 (0,40-0,0,64 (0,51-0,81)
Všichni účastníci

482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93)
p < 0,
(source: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi:
https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)
(source: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi:
https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)
Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení