Derin prolong

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika; diazepiny, oxazepiny, tiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, reagují
s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a
dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti a slabé extrapyramidové
nežádoucí účinky (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány právě kombinaci
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům. Kvetiapin a norkvetiapin nemají
významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním
alfa-1 receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou či nemá žádnou
afinitu k muskarinovým receptorům, kdežto norkvetiapin má středně vysokou až vysokou afinitu k některým
muskarinovým receptorům, což může vysvětlit anticholinergní (muskarinové) účinky. Inhibice NET
(norepinephrine transporter – NET) norkvetiapinem a částečný antagonismus na 5HT1A receptoru může
přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá odpověď (conditioned
avoidance). Blokuje také účinek dopaminových agonistů, měřeno buď podle chování, nebo elektrofyziologicky a
zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemický index blokády D2-receptorů.
V preklinických testech predikce EPS, je kvetiapin jiný než typická antipsychotika a má atypický profil.
Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersensitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin
způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin při
dlouhodobém podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu
mesolimbických, ale ne nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání
opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální
dystonické riziko (viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické “switch”
studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále
PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve
srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.
V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti zjistit
podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo
jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů
stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním denně byla účinnost zachována i po
převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než
placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve
skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo. Průměrná podávaná dávka byla
669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla
spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti,
které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu
ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně těžké až těžké manické epizody. Účinnost kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi
600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně těžké až
těžké manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují
na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre podle
MADRS.

V dalších 4 klinických studiích s kvetiapinem o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až
těžkou depresivní epizodou při bipolární poruše typu I a II byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách
300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v
odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl
pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg/den oproti dávce
600 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří
reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg/den, byla prokázána
dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na provenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s kvetiapinem byla
superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv příhody nálady
(manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v
kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých pacientů
s akutní mánií byl rozdíl střední hodnoty zlepšení v YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s
přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definovaná jako 50% zlepšení v porovnání s
výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními
nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin superiorní než placebo v prodloužení doby do návratu epizody
(manická, depresivní nebo smíšená epizoda) u pacientů s bipolární poruchou I. Počet pacientů, kteří zaznamenali
recidivu, byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu, 208 (51,5 %) ve skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině
lithia. U pacientů reagujících na kvetiapin při srovnání pokračování léčby kvetiapinem oproti změně kvetiapinu
na lithium výsledky ukázaly, že změna na lithium se nezdá být spojena s prodloužením doby do recidivy epizody
poruchy nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně
alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný v dávkách 150 mg a
300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin,
escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba
antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná
změna LS oproti placebu 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídatné léčby
hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v monoterapii (viz
níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až 8 týdnů) v
monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg, 150 mg a
300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového
skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS),
(průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou stabilizováni v
otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni
do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně nebo placebo po dobu až týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u
pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v rozmezí mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou bez demence vykázal vyšší
účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS
(průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4.
den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a “Klinická bezpečnost”
níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18 až 65 let). Podíl
pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byla souhrnná
incidence extrapyramidových symptomů podobná jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u kvetiapinu a 8,0 % u
placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba). Vysoký podíl extrapyramidových symptomů
byl pozorován u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem v krátkodobých, placebem
kontrolovaných studiích u velké depresivní poruchy a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem
kontrolovaných klinických studiích bipolární deprese byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů
8,9 % u kvetiapinu v porovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických
studiích monoterapie u velké depresivní poruchy byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u
kvetiapinu a 3,2 % u placeba. V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších
pacientů s velkou depresivní poruchou byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i velké depresivní poruchy
nepřekročila incidence jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes,
dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) % v žádné terapeutické skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den) (v
trvání 3 až 8 týdnů) se průměrný nárůst tělesné hmotnosti pohyboval od 0,8 kg u 50mg denní dávky do 1,4 kg u
600mg denní dávky (s nižším nárůstem u 800mg denní dávky), v porovnání s 0,2 kg u pacientů léčených
placebem. Procento pacientů léčených kvetiapinem, kteří přibrali ≥ 7 % tělesné hmotnosti, se pohybovalo od
5,3 % u 50mg denní dávky do 15,5 % u 400mg denní dávky (s nižším nárůstem u 600 a 800mg denní dávky), v
porovnání s 3,7 % u pacientů léčených placebem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých pacientů
s akutní mánií se ukázalo, že kombinace kvetiapinu s lithiem vede k více nežádoucím účinkům (63 % versus
48 % u kvetiapinu v kombinaci s placebem). Bezpečnostní výsledky ukázaly vyšší incidenci extrapyramidových
symptomů, které byly hlášeny u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 6,6 % ve skupině s přidaným
placebem, většinou se jednalo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % ve
skupině s přidaným placebem. Incidence somnolence byla vyšší ve skupině s kvetiapinem a přidaným lithiem
(12,7 %) v porovnání s kvetiapinem a přidaným placebem (5,5 %). Kromě toho vyšší procento pacientů léčených
ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %) zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby v porovnání
s pacienty ve skupině s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější studie prevence relapsu měly otevřené období (v délce 4 až 36 týdnů), během kterého byli
pacienti léčeni kvetiapinem, po kterém následovalo randomizované vysazovací období, během kterého byli
pacienti randomizováni do ramene s kvetiapinem či placebem. U pacientů randomizovaných k léčbě kvetiapinem
byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti během otevřeného období 2,56 kg, a do 48. týdne randomizovaného
období byl průměrný nárůst hmotnosti 3,22 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí studie. U pacientů
randomizovaných k léčbě placebem byl průměrný nárůst hmotnosti během otevřeného období 2,39 kg, a do 48.
týdne randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 0,89 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí
studie.

V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla incidence
cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem než u
pacientů léčených placebem.

Ve všech krátkodobých klinických studiích kontrolovaných placebem při užití monoterapie u pacientů se
základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu k počtu
neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů léčených
placebem. Incidence posunu k > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem a u
pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním
komparátorem) u kvetiapinem léčených pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence
přinejmenším jednoho výskytu posunu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9 % a u posunu na < 0,5 x 109/l byla
incidence 0,21 %.

Léčba kvetiapinem byla spojována s na dávce závislým snížením hladin hormonů štítné žlázy. Incidence posunů
TSH byla 3,2 % u kvetiapinu versus 2,7 % u placeba. Incidence recipročních, potenciálně klinicky
signifikantních posunů T3 a T4 a TSH 0,0 % byla v těchto studiích vzácná a pozorované změny v hladinách
hormonů štítné žlázy nebyly spojené s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Snížení celkového a volného Tbylo nejvyšší v prvních šesti týdnech léčby kvetiapinem bez dalšího poklesu během dlouhodobé léčby. Asi u všech případů bylo vysazení kvetiapinu spojeno s obratem vlivu na celkový a volný T4, bez ohledu na délku
léčby.

Katarakta/opacita oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (8 mg/den ) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procentuální zastoupení pacientů se
zvýšeným stupněm zákalu oční čočky u kvetiapinu vyšší (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů
exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n=
284 pacientů z USA ve věku 10-17). Okolo 45 % pacientů mělo další diagnózu ADHD. Navíc probíhala
6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13-17). Z obou studií byli
vyloučeni pacienti, u nichž bylo známo, že nereagují na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou mg/den a druhý den zvýšena 100 mg/den; následně byla dávka titrována k cílové dávce (mánie 400-600 mg/den;
schizofrenie 400-800 mg/den) zvyšováním o 100 mg/den podáváno dvakrát až třikrát denně.

Ve studii mánie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v YMRS celkové skóre (aktivní minus
placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Výskyt odpovědi (YMRS zlepšení ≥
50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v PANSS celkovém skóre (aktivní
minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den)
ani vysoká dávka (800 mg/den) kvetiapinu nebyla superiorní k placebu s ohledem na procento pacientů
dosahující odpověď definovanou jako ≥ 30% redukci oproti výchozímu stavu v PANSS celkovém skóre. U
mánie i schizofrenie vedly vyšší dávky k početně nižšímu poměru odpovědí.

Ve třetí, krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie kvetiapinem u dětí a dospívajících
pacientů (10-17 let věku) u bipolární deprese nebyla účinnost prokázána.

Nejsou dostupné údaje o udržení účinnosti nebo prevenci recidivy v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů popsaných výše byl výskyt
extrapyramidových symptomů (EPS) 12,9 % u kvetiapinu versus 5,3 % u placeba u pacientů se schizofrenií, 3,% versus 1,1 % u pacientů s bipolární mánií a 1,1 % versus 0 % ve studii s bipolární depresí. Výskyt nárůstu
tělesné hmotnosti o ≥ 7 % od počátku léčby pro kvetiapin versus placebo byl 17 % versus 2,5 % u schizofrenie a
bipolární manie a 13,7 % versus 6.8 % u bipolární deprese. Výskyt sebevražedných příhod byl pro kvetiapin
versus placebo 1,4 % versus 1,3 % u schizofrenie, 1,0 % versus 0 % u bipolární mánie a 1,1 % versus 0 % u
bipolární deprese. Během rozšířené fáze sledování po léčbě ve studii s bipolární depresí byly zachyceny u dvou
pacientů dodatečné sebevražedné příhody, jeden z nich byl v době příhody léčen kvetiapinem.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené prodloužení akutních studií (n= 380 pacientů) s flexibilními dávkami kvetiapinu 400-mg/den poskytlo dodatečná bezpečnostní data. U dětí a dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku a
nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérového prolaktinu byly u dětí a
dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí
hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.