Darunavir mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AE
Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve
a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μM
do > 100 μM.

Rezistence

Selekce in vitro rezistentního viru darunaviru z divokého než 400 nM.
Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru 23 - 50násobnécitlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem těchto
proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více
darunavirových RAM nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozího násobku změny účinné koncentrace snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a horní klinické hranice 10 a 40. Izoláty
s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou
rezistentní
Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně,
u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních
v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS
192. týden
ODIN
48. týden
TITAN
48. týden
Darunavir/
ritonavir
800/100 mg
jednou denně
n = Darunavir/ ritonavir

800/100 mg
jednou denně
n = dvakrát denně
n =  
dvakrát denně
n = Celkový počet
栠⠀┩ 
㔵 
㘵 
㔴 
㌱ 
na léčbu 
ᆭPočet subjektů s䴀〯㐳偉摡吀䥔 
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti
Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů
o přípravku pro Darunavir Mylan 400mg a 800mg tablety.

Účinnost 600 mg darunaviru dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně
u pacientů již léčených ART

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem dříve léčeným ART je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u pacientů již dříve
léčených ART, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN
u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů
z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve léčených ART a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný
v kombinaci s ritonavirem dvakrát dennělopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim Background Regimen
Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN
Výsledky Darunavir/ritonavir
600/100 mg dvakrát
denně + OBR
n = 䰀㐰〯㄰　denně + OBR
n = 刀⠀䡉䴀敤CD4+ buněk od výchozího stavu
88 81
a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR 
c NC 
Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento
pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu
Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve
skupině s kombinací darunavir/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání
s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti 13,1
ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART
léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové
rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89Vramena užívala optimalizovaný základní režim
ODIN
Výstupy 㠰〯㄰　OBR
n = denně + OBR
n = 刀潺擭HIV-1 RNA
< 50 kopií/mla
72,11,2刀一≥ 
 
㜷Ⰰ㘀35,9 %

73,2 % 51,6 %

4,4 % -15,7 % CD4+ buněk ≥ <

75,1 % 57,1 %  
 
72,5 % 60,5 %  
 
2,6 % -3,4 % 吀祰⁂ 
吀Typ C
Jinýc

70,4 % 90,5 % 72,7 % 55,2 
㘴Ⰰ91,2 % 78,8 % 83,3 %  
㘬ㄥ
-6,1 % -28,2Průměrná změna počtu
buněk CD4+ od
výchozího stavu
108 112c Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
d Rozdíly v průměruech
e Poslední pozorování bylo dopočítáno 
 
< 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako
noninferioritní darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací
spojenou s rezistencí k darunaviru CD4+ buněk < 100 buněk x 106/L jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající darunavir
podávaný s ritonavirem vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo k selhání
více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTI s enfuvirtidem nebo
bez enfuvirtidu
V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií
POWER 1 a POWER 2.

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje 
Výstupy 摶denně
n = Kontrola
n = Rozdíl v léčbě摶denně
n = kontrola
n = Rozdíl v léčbě 
䡉⠀㔹⠀ᄂ㌳Ⰰ44,1 %38,9 %
8,9 %
30,1 %
Průměrná
změnapočtu buněk
CD4+od výchozího
stavu 103 17 133 15 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR 
c 95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a
imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí v 96. týdnu 47 pacientů
Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru ukázaly jako prediktivní faktor virologické odpovědi.

Podíl s ritonavirem použití enfuvirtidu
Počet výchozích mutacíaOdpověď 刀乁!!%, n/N
Všechna
rozmezí 0 - 2 3 ≥ Všechna
rozmezí ≤ 10 10 - 40 > Všichni pacienti 45 % 455/1,014 54 % 359/660 39 % 67/172neléčení/léčení
ENFc
39 %
50 %
29 %
%
39 %
51 %
17 %
%
Pacienti dosud
neléčení㘶6228㄰一㌶ 
㘶㘱㌴一㔶 
ᄃb násobek změny v ECc „Pacienti dosud neléčení/léčení ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli
poprvé
d „Pacienti dosud neléčení 
Pediatričtí pacienti

Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od do 17 let viz souhrn údajů o přípravku pro Darunavir Mylan 400mg a 800mg tablety.

Pediatrická populace – pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou
hmotností alespoň 20 kg

DELPHI je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost
darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou
hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti
dostávali darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky doporučené dávkování podle tělesné hmotnostivirového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli intoleranci perorálního roztoku
ritonaviru užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku
ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI
Výsledky v týdnu 48 Darunavir/ritonavir n = HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 47,5 % Průměrná změna počtu buněk CD4+栀潺⁨jsou zařazeni se ]P
QRX
Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické
selhání vyskytlo u 24 léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let

Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru/ritonaviru dvakrát denně
v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných
HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii
fáze II ARIEL. Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti;
pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně
a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát
denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg
až < 15 kg dostávajících darunavir/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena
virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA
kopií/ml
ARIEL
Výstupy v týdnu 48 10 kg až < 15 kg n = 5 15 kg až < 20 kg n = HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 80,0 % Procentuální změna CD4+ buněk od
výchozího stavub
Průměrná změna počtu buněk
CD4+栀潺ᆭ 
tedy nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ritonavirem v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen
odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech.U žádného z novorozenců narozených
31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve
srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem
HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry