Dalmevin

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BHVildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.
Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP
(glukózo-dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.
Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.
Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.
Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.
Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.
Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo dvojitě slepých, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby byla více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně
nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg
denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin
50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin
podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci
pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.
Souhrnně, vildagliptin zlepšoval regulaci glykemie, pokud byl podáván formou monoterapie nebo
užíván v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno
klinicky relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 2).
Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.
V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu
HbA1c o -1 % v porovnání s -1,6 % u metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.
Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván
s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo
pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali
vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší
u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 %).
V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1c -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu,
ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).
Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka:
020 mg). Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin současně s metforminem.
V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (po 2 letech) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly v hypoglykemii zůstaly stejné.
V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95 % CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.
V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.
Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii
byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N=294) nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (N=221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem (průměrná denní dávka
56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
vildagliptin významně snižoval HbA1c v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí
hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c,
v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥ 1 500 mg denně) a glimepiridem (≥ 4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání
metforminu (N=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině
s vildagliptinem a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř
žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek
hmotnosti (-0,7 kg).
V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).
V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (N=128) v porovnání s placebem (N=126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího
městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkově vyrovnané.
U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco více srdečních
příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena
rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry.
Vildagliptin významně snižuje HbA1c v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí
hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem
nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (N=44). Výskyt hypoglykemie
v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.
Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem (N =
998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2.
Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky
významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c
≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání
studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥
7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v následné
léčebné skupině.
Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE
- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE
se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,20 %) pacientů
léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení
rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).
Tabulka 2 - Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)
Studie monoterapie
kontrolovaná
placebem
Průměrná
výchozí hodnota
u HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c (%)
v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie 2301:
Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N=90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384:
Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N=79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05 srovnání proti placebu

Studie s kombinovanou
léčbou
Průměrná
výchozí
hodnota
u HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c (%)
v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (N=143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (N=132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (N=136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (N=152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05 srovnání proti placebu + komparátor
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2 (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).