Cymbalta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva. Kód ATC: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti a
oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu na
bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha: Přípravek Cymbalta byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 pacientů Cymbalta při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných
dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost přípravku Cymbalta prokázána při
denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s
depresivní poruchou.

Přípravek Cymbalta prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese statisticky významně vyšší v případě přípravku Cymbalta ve srovnání s placebem. Pouze malá část
pacientů zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
přípravkem Cymbalta 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající přípravek
Cymbalta 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Cymbalta 60 mg
jednou denně prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem hlavního cíle studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu
během následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v
případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4%
pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek přípravku Cymbalta 60 mg jednou denně u starších
pacientů s depresí pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost přípravku Cymbalta 60 mg jednou
denně byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data
týkající se podání maximální dávky této populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha: Přípravek Cymbalta prokázal statisticky významnou superioritu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.

Přípravek Cymbalta prokázal statisticky významnou superioritu nad placebem měřeno zlepšením
celkového skóre na škále HAM-A narušení škály SDS přípravku Cymbalta ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A,
přípravek Cymbalta prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu přípravkem
Cymbalta randomizováni k následující léčbě buď přípravkem Cymbalta nebo placebem po dobu dalších měsíců. Přípravek Cymbalta 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou
superioritu nad placebem v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u přípravku Cymbalta a 42 % při
placebu.

Účinnost 30-120 mg s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky signifikantní
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg přípravku Cymbalta jednou denně u starších pacientů s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými
pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest: Účinek přípravku Cymbalta v léčbě diabetické neuropatické
bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem kontrolovaných
studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní poruchy byli ze
studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla
hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích přípravek Cymbalta 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve
střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo
zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem.
Odpovídající počty pro snížení minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi
vyskytla somnolence. U pacientů, u kterých se somnolence nevyskytla, byla klinická odpověď
pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Výskyt
klinické odpovědi u pacientů se somnolencí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem a 30 % u pacientů
léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo
nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu přípravkem Cymbalta v dávce 60 mg jednou denně, udrženo po následujících měsíců, měřeno položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory
Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů do 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty
s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou kontrolou. Ani u duloxetinu nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve
změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised léčby pro nežádoucí účinky bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími
fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování
trvání studie 6 z 333 pacientů randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů
randomizovaných na fluoxetin projevilo suicidální chování z placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u 272 pacientů
ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní placebem
kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii bylo použito
flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší
dávky zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro
generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky významné rozdíly
v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů, kteří byli po akutní
fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během pokračovací léčby
k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou
skupinu nebyly stanoveny
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg = 0,052duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Cymbalta u všech podskupin pediatrické populace v následujících terapiích: léčba depresivní poruchy,
léčba generalizované úzkostné poruchy a léčba diabetické periferní neuropatické bolesti. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.