Strana 1 (celkem 9)
sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clostilbegyt 50 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje clomifeni citras 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 95 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé nebo nažloutle bílé či našedlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami bez zápachu nebo téměř bez
zápachu, s nápisem “CLO” na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• indukce ovulace u žen s anovulačním cyklem s cílem otěhotnět,
• anovulační poruchy cyklu centrálního hypotalamického původu,
• sekundární amenorea různého původu s výjimkou sekundární amenorey u funkčních poruch hypofýzy,
štítné žlázy nebo nadledvinek,
• postkontracepční amenorea,
• Steinův-Leventhalův syndrom,
• oligomenorea,
• u mužů: oligospermie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
V případě neplodnosti závisí dávka a trvání léčby na citlivosti (schopnosti reagovat) ovarií. Pokud má
pacientka pravidelnou menstruaci, doporučuje se zahájit léčbu 5. den cyklu (nebo 3. den cyklu v případě
časné ovulace /pokud je folikulární fáze kratší než 12 dnů/). U pacientek s amenoreou lze léčbu zahájit
kdykoli.

Léčebný postup I: dávky 50 mg/den se podávají po dobu 5 dnů a mezitím se pomocí klinických a
laboratorních testů sleduje ovulační odpověď. K ovulaci obvykle dojde mezi 11. a 15. dnem cyklu. Pokud
k ovulaci podle tohoto léčebného postupu nedojde, pak se použije postup II.
Léčebný postup II: od 5. dne dalšího cyklu je nutno podávat 100 mg denně po dobu 5 dnů. Pokud ani v tuto
dobu nedojde k ovulaci, pak je nutno tentýž léčebný postup (100 mg/den) opakovat ještě jednou. V případě
neúspěchu je nutno zajistit tříměsíční přestávku a doporučuje se další tříměsíční léčba. Další léčebné kúry
jsou však zbytečné. Celková dávka léčiva podaná v kterémkoli cyklu nemají přesáhnout 500 mg.
Strana 2 (celkem 9)

V případě syndromu polycystických ovarií je kvůli zvýšené tendenci k hyperstimulaci nutno léčbu zahájit
malou dávkou (25 mg/den).

U postkontracepční amenorey je dávka 50 mg/den, přičemž obvykle je úspěšná pětidenní léčba již v průběhu
prvního cyklu.

V případě snížené tvorby spermií se mužům podává denní dávka 50 mg/den po dobu 6 týdnů.

Pediatrická populace
Clostilbegyt není určen dětem a dospívajícím.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Choroby jater nebo poruchy jaterních funkcí.
• Těhotenství.
• Ovariální cysta (kromě syndromu polycystických ovarií).
• Ztráta funkce hypofýzy.
• Funkční poruchy štítné žlázy nebo nadledvinek.
• Krvácení z dělohy neznámého původu nebo nediagnostikovaná děložní krvácení.
• Současné nebo dlouhodobé poruchy vidění.
• Hormonálně závislá neoplazie.
• Pacientky s ovariální dysgenezí, menopauzou nebo v takovém stavu, že není možno očekávat odezvu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby se doporučuje provést testy jaterních funkcí.

Léčbě má vždy předcházet pečlivé gynekologické vyšetření. Použití přípravku se doporučuje v případech,
kdy je hodnota celkového gonadotropinu v moči pod spodním limitem normální hladiny nebo je normální a
ovaria jsou palpačně normální a funkce štítné žlázy a nadledvinek jsou normální.

V případě poruchy ovulace je před použitím tohoto léčiva nutno vyloučit nebo léčit jiné možné příčiny
neplodnosti. Pokud je zpozorováno zvětšení ovarií nebo jejich cystická transformace, není žádná léčba
přípustná do té doby, dokud ovaria opět nedosáhnou normální velikosti. Později má být snížena dávka nebo
zkráceno trvání léčby. Rovněž je v průběhu léčby nezbytné, ovaria pravidelně vyšetřovat.
Často je během léčby přípravkem Clostilbegyt obtížné načasovat ovulaci a často se vyskytuje následné
selhání žlutého tělíska, a proto se po otěhotnění doporučuje zahájit profylaktickou léčbu progesteronem.

Tento léčivý přípravek mohou ženy užívat pouze pod permanentní gynekologickou kontrolou!

Upozornění:

Dobrá hladina endogenního estrogenu (podle odhadu z vaginálních stěrů, endometriální biopsie, vyšetření
estrogenu v moči nebo endometriálního krvácení v reakci na progesteron) poskytuje příznivou prognózu
ovulační reakce vyvolané přípravkem Clostilbegyt. Nízká hladina estrogenu, ačkoliv klinicky méně příznivá,
nebrání úspěšnému výsledku léčby. Léčba přípravkem Clostilbegyt je neúčinná u pacientek s primárním
selháním hypofýzy nebo ovarií. Nelze očekávat, že léčba přípravkem Clostilbegyt nahradí specifickou léčbu
jiných příčin ovulačního selhání, jako je například porucha štítné žlázy nebo nadledvinek. V případě
hyperprolaktinemie existuje jiná preferovaná specifická léčba. Přípravek Clostilbegyt se nepoužívá jako
léčba první volby u amenorey s neplodností v souvislosti s nízkou tělesnou hmotností a není účinný, pokud
je po předčasné menopauze pozorována vysoká hladina FSH v krvi.
Strana 3 (celkem 9)

Ovariální hyperstimulační syndrom:
Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) byl hlášen u pacientek léčených klomifenem pro indukci
ovulace. V některých případech došlo k OHSS po cyklickém použití léčby klomifenem nebo při použití
klomifenu v kombinaci s gonadotropiny. Při léčbě klomifenem byly v souvislosti s tímto syndromem hlášeny
následující příznaky: perikardiální výpotek, anasarka, hydrothorax, náhlá příhoda břišní, selhání ledvin,
plicní edém, ovariální krvácení, hluboká žilní trombóza, torze vaječníků a akutní respirační potíže. Dojde-li
k početí, může se syndrom rychle rozvinout do těžké formy.

Aby se minimalizovalo riziko nadměrného zvětšení vaječníků spojené s léčbou klomifenem, má být použita
nejnižší dávka v souladu s očekáváním dobrých výsledků. Pacientka má být poučena, aby informovala lékaře
o břišních a pánevních bolestech, přibývání na váze, nauzee nebo nadýmání po užití přípravku Clostilbegyt.
Maximální zvětšení vaječníků může nastat až za několik dní po ukončení užívání přípravku Clostilbegyt.
Některé pacientky se syndromem polycystických ovarií, které jsou neobyčejně citlivé na gonadotropin,
mohou mít přehnanou reakci na obvyklé dávky přípravku Clostilbegyt.

Vzhledem k možnému výskytu ovariální cysty nebo jiné příčiny má být pacientka, která si stěžuje na bolesti
břicha nebo pánevní bolest, nevolnost nebo nadýmání po užití přípravku Clostilbegyt, vyšetřena.
V závažných případech je vzhledem ke křehkosti zvětšených vaječníků třeba provádět břišní a pánevní
vyšetření velmi opatrně. Dojde-li k abnormálnímu zvětšení vaječníků, nemá být přípravek Clostilbegyt
podáván, dokud se vaječníky nevrátí do velikosti jako před léčbou. Zvětšení vaječníků a tvorba cyst
v souvislosti s užíváním tablet klomifenu většinou spontánně ustoupí během několika dnů nebo týdnů po
ukončení léčby. Většina těchto pacientek má být léčena konzervativně. Je třeba snížit dávkování a/nebo
zkrátit dobu trvání dalšího cyklu léčby.

Zrakové symptomy:
Pacienti mají být poučeni, že v průběhu nebo krátce po léčbě přípravkem Clostilbegyt se občas může
vyskytnout rozmazané vidění nebo jiné zrakové symptomy, jako jsou skvrny nebo záblesky (jiskřící
skotomy). Tyto poruchy vidění jsou obvykle reverzibilní, ale byly hlášeny případy dlouhodobé poruchy
vidění i po ukončení léčby klomifenem. Poruchy vidění mohou být nevratné, zejména při zvýšeném
dávkování nebo prodloužení léčby. Význam těchto vizuálních příznaků není znám. Pokud má pacient
zrakové symptomy, má být léčba přerušena a provedeno oftalmologické posouzení.

Pacienti mají být varováni, že zrakové symptomy mohou být obzvlášť nebezpečné při činnostech, jako je
řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů, a to zejména v podmínkách proměnlivého osvětlení.

Pomocná látka
Jedna tableta přípravku Clostilbegyt obsahuje 95 mg laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Bezpečnostní opatření:

Hypertriacylglycerolemie
Po uvedení tablet obsahujících klomifen na trh byly hlášeny případy hypertriacylglycerolemie (viz bod 4.8).
Pre-existující nebo v rodinné anamnéze se vyskytující hyperlipidemie spolu s užíváním vyšších než
doporučených dávek klomifenu a/nebo delší doba léčby jsou spojovány s rizikem hypertriacylglycerolemie.
U těchto pacientů může být indikováno pravidelné sledování triacylglycerolů v plazmě.

Vícečetné těhotenství
V případě početí po léčbě přípravkem Clostilbegyt je větší pravděpodobnost výskytu vícečetného
těhotenství. S pacientkou je třeba projednat možné komplikace a rizika vícečetného těhotenství. V průběhu
klinických studií byl výskyt vícečetných těhotenství 7,9 % (186 z 2369 těhotenství po léčbě klomifenem, kdy
byl hlášen výsledek). Z těchto 2369 těhotenství bylo 165 (6,9 %) párů dvojčat, 11 (0,5 %) případů trojčat,
(0,3 %) čtyřčat a 3 (0,13 %) případy paterčat. Ze 165 párů dvojčat, u nichž byly k dispozici dostatečné
informace, byl poměr jednovaječných a dvojvaječných dvojčat 1:5.

Strana 4 (celkem 9)
Ektopické těhotenství
V případě početí po léčbě klomifenem je větší pravděpodobnost výskytu ektopického těhotenství (včetně
tubárního a ovariálního). Byla hlášena vícečetná těhotenství, včetně současného nitroděložního a
mimoděložního těhotenství.

Děložní fibroidy
Vzhledem k možnosti dalšího zvětšení fibroidů je třeba opatrnosti při použití přípravku Clostilbegyt u
pacientek s děložními fibroidy.

Zánik těhotenství a vrozené anomálie
Celkový výskyt hlášených vrozených anomálií u těhotenství, kdy matka užívala klomifen (před nebo po
početí) byl v klinických studiích ve stejném rozsahu, jaký byl zaznamenán v publikovaných odkazech pro
běžnou populaci. Mezi vrozenými anomáliemi, spontánně hlášenými v publikované literatuře jako jednotlivé
případy, byl podíl defektů neurální trubice vysoký u těhotných žen, u nichž byla ovulace vyvolána
klomifenem, ale tento údaj nebyl podložen údaji ze studií prováděných u běžné populace.

Lékař má podat vysvětlení tak, aby pacientka pochopila předpokládané riziko jakéhokoli těhotenství, ať už
byla ovulace vyvolána pomocí přípravku Clostilbegyt nebo k ní došlo přirozeně.

Pacientka má být informována o hlavních rizicích v těhotenství spojených s určitými vlastnostmi a
podmínkami každé těhotné ženy: např. věk ženy a jejího partnera, historie spontánních potratů, Rh faktor,
abnormální menstruační anamnéza, neplodnost (bez ohledu na příčinu), organické onemocnění srdce,
diabetes, expozice infekčním agens jako jsou zarděnky, rodinná anamnéza vrozených anomálií a další
rizikové faktory, které mohou být relevantní pro pacientku, u níž se uvažuje o léčbě přípravkem Clostilbegyt.
Na základě zhodnocení stavu pacientky může být indikováno genetické poradenství.

Na základě srovnání s běžnou populací byly zveřejněny zprávy o možném zvýšení rizika Downova
syndromu v případech indukované ovulace a o zvýšení výskytu trizomie u plodů spontánně potracených
subfertilními ženami užívajícími léky, které navozují ovulaci (nejednalo se o ženy užívající pouze klomifen
bez dalších léků indukujících ovulaci). Nicméně dosud hlášených pozorování je příliš málo na potvrzení
nebo vyvrácení zvýšeného rizika, které by odůvodňovalo amniocentézu z jiného důvodu, než jsou běžné
indikace z důvodu věku a rodinné anamnézy.

Zkušenosti u pacientek se všemi diagnózami ukazují v průběhu klinických studií s klomifenem míru
ukončení těhotenství (jedno a vícečetného) nebo odúmrti plodu 21,4 % (potraty 19,0 %), ektopické
těhotenství 1,18 %, mola hydatidosa 0,17 %, fetus papyraceus 0,04 % a těhotenství s jedním nebo více mrtvě
narozeným dítětem 1,01 %.

Léčba klomifenem po početí byla v klinických studiích hlášena u 158 z 2369 těhotenství ukončených
porodem. Z těchto 158 těhotenství mělo 8 dětí (narozených ze 7 těhotenství) vrozené vady.

V četnosti výskytu vrozených vad při podávání klomifenu před 19. dnem po početí nebo mezi 20. a 35. dnem
po početí nebyl pozorován žádný rozdíl. Tato incidence je v předpokládaném rozsahu u běžné populace.

Rakovina vaječníků
Při užívání léků na plodnost byly vzácně hlášeny případy rakoviny vaječníků, neplodnost sama o sobě je
hlavním rizikovým faktorem. Epidemiologická data naznačují, že dlouhodobé užívání klomifen-citrátu může
toto riziko zvýšit. Proto se doporučená délka léčby nemá překračovat (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Strana 5 (celkem 9)
Clostilbegyt není v průběhu těhotenství indikován.
Ačkoli neexistuje žádný důkaz, že klomifen-citrát má škodlivé účinky na lidský plod, existují důkazy, že
klomifen má škodlivé účinky na plody potkanů a králíků při podávání březím zvířatům ve vysokých
dávkách.

Po indukci ovulace klomifenem byly pozorovány některé vrozené vývojové poruchy, jako vrozené srdeční
abnormality, Downův syndrom, koňská noha, abnormality vývoje střev, hypospadie apod., ale incidence
nepřesáhla incidence pozorované v průměrné populaci (<1 %).

Aby se zabránilo neúmyslnému užívání přípravku Clostilbegyt v časném těhotenství, mají být během
každého léčebného cyklu provedeny testy pro zjištění, zda došlo k ovulaci. Před dalším cyklem léčby
přípravkem Clostilbegyt má být pacientce proveden těhotenský test.

Kojení
Není známo, zda se klomifen-citrát vylučuje do mateřského mléka. Klomifen-citrát může snížit laktaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být varováni, že zrakové symptomy mohou být obzvlášť nebezpečné při činnostech, jako je
řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů, a to zejména v podmínkách proměnlivého osvětlení (viz bod
4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované při léčbě klomifen-citrátem jsou zařazeny do orgánových systémů a jsou
uvedeny níže podle následující frekvence:
velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10);
méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000);
velmi vzácné (<1/10 000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových
systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Endokrinní nebo
závislé
nádory/novotvary,
rakovina vaječníků
(viz bod 4.4)
Poruchy
imunitního
systému
Alergická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypertriacylglycerole
mie
Psychiatrické
poruchy
Deprese Paranoidní psychóza,
úzkost, poruchy
nálady (včetně změny
a rychlého obratu
nálady a
podrážděnosti
Strana 6 (celkem 9)
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať, točení
hlavy/vertigo,
nervové
napětí/nespavost,
únava
Záchvaty* Synkopa/mdloby,
cévní mozková
příhoda, mozková
trombóza,
neurologické poruchy,
dezorientace a
poruchy řeči
Poruchy oka Vizuální
symptomy:
rozmazané
vidění, skvrny,
záblesky
(probleskující
skotom),
pokračující
pseudoobrazy
Katarakta,
optická
neuritida
Skotom, fosfény,
snížená zraková
ostrost
Srdeční poruchy Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy Návaly horka
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
distenze,
nadýmání
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Porucha
hepatocelulární
funkce: abnormální
bromsulfaleinový test
(viz níže), žloutenka,
zvýšené
aminotransferázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kopřivka,
dermatitida/vyrážka,
alopecie, erythema
multiforme,
ekchymóza,
angioneurotický edém
Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Vícečetná těhotenství,
současné nitroděložní
a mimoděložní
těhotenství, ektopické
těhotenství
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Zvětšení
vaječníků
Mírná bolest
prsů,
intermenstruační
krvácení nebo
menoragie
Endometrióza,
exacerbace dřívější
endometriózy, snížená
tloušťka endometria,
masivní zvětšení
vaječníků, ovariální
hyperstimulační
syndrom

*Byly hlášeny křeče, pacienti s anamnézou záchvatů k nim mohou být náchylní.

Symptomy/příznaky/okolnosti: Nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, v klinických studiích se vyskytovaly
Strana 7 (celkem 9)
častěji při vyšších dávkách a delších léčebných cyklech. Při doporučeném dávkování nejsou nežádoucí
účinky významné a jen vzácně interferují s léčbou.

Zvětšení vaječníků
Při doporučeném dávkování dochází k abnormálnímu zvětšení vaječníků jen zřídka, i když obvyklé cyklické
změny ve velikosti vaječníků mohou být větší. Stejně tak mohou být výraznější cyklické ovariální bolesti. Při
vyšších dávkách nebo delších léčebných cyklech může dojít častěji ke zvětšení vaječníků a tvorbě cyst a
luteální fáze cyklu může být prodloužena.
Ve vzácných případech bylo zaznamenáno masivní zvětšení vaječníků. Takový příklad byl popsán
u pacientky se syndromem polycystických ovarií, která denně užívala 100 mg přípravku Clostilbegyt po
dobu 14 dnů.
Abnormální zvětšení vaječníků obvykle vymizí spontánně, většina pacientek v tomto stavu má být léčena
konzervativně.

Oční/zrakové symptomy
Incidence příznaků obvykle popsaných jako rozmazané vidění nebo vidění skvrn či záblesků (jiskřící
skotomy) se zvyšuje se zvyšující se celkovou dávkou.
Zdá se, že tyto příznaky jsou způsobeny zesílením a prodloužením přetrvávajících vjemů. Přetrvávající
vjemy jako takové byly rovněž hlášeny. Symptomy se často objeví a mohou být zvýrazněny pobytem v jasně
osvětleném prostředí. Byly hlášeny oftalmologicky definovatelné skotomy, zrakové vjemy a snížená ostrost
vidění. Vzácně byla hlášena katarakta a optická neuritida.
Tyto poruchy vidění jsou obvykle reverzibilní. Nicméně byly hlášeny případy dlouhodobé poruchy vidění, a
to i po vysazení klomifenu. Poruchy vidění mohou být nevratné, zejména při zvýšeném dávkování nebo
prodloužení léčby.

Jaterní funkce
Retence bromsulfaleinu (BSP) vyšší než 5 % byla hlášena u 32 ze 141 vyšetřovaného pacienta, včetně
pacientů ze 43, kteří užívali dávku klomifenu přibližně odpovídající nyní doporučované dávce. Pokud se
nejednalo o prodloužené nepřetržité podávání klomifenu nebo zjevně nesouvisející poškození jater, byla
retence obvykle minimální. Ostatní testy jaterních funkcí byly obvykle v normě. V pozdějších studiích, kdy
byly pacientům v 6 po sobě následujících měsíčních cyklech podávány tablety klomifenu (50 nebo 100 mg
denně po dobu 3 dnů) nebo placebo, byly testy BSP provedeny u 94 pacientů. Hodnoty retence přesahující
% byly zaznamenány u 11 pacientů, z nichž 6 užívalo léčivo a 5 placebo.

Samostatná zpráva popisuje vznik žloutenky 19. den léčby u jednoho pacienta užívajícího 50 mg klomifenu
denně. Biopsie jater odhalila městnání žluče bez známek hepatitidy.

Poruchy metabolismu
U pacientů s preexistující nebo v rodinné anamnéze se vyskytující hypertriacylglycerolemií a/nebo při dávce
nebo délce léčby překračující doporučené hodnoty byla pozorována hypertriacylglycerolemie (frekvence
výskytu: není známo), v některých případech s pankreatitidou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Toxické účinky akutního předávkování klomifen-citrátem nebyly hlášeny, ale počet zaznamenaných případů
předávkování je malý.
Symptomy pozorované po požití vyšší než doporučené dávky klomifen-citrátu jsou: nauzea, zvracení,
vazomotorické fenomény, poruchy vidění (rozostřené vidění, záblesky, skotomy), zvětšení ovarií s pánevní
Strana 8 (celkem 9)
nebo abdominální bolestí.

Kromě odstranění léčivé látky lze při předávkování použít pouze podpůrnou léčbu.

K dispozici nejsou žádné údaje, zda lze klomifen dialyzovat či nikoli.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: syntetické látky stimulující ovulaci
ATC kód: G03GB
Klomifen je směsí cis (zuklomifen) a trans (enklomifen) isomerů. Cis isomer představující 30 až 50 % léčivé
látky je antiestrogenní sloučeninou, která selektivně inhibuje vazbu estradiolu na receptory v hypotalamu,
což vede ke zvýšené tvorbě gonadotropinů prostřednictvím pozitivní zpětné vazby, takže dochází ke
stimulaci ovulace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studiích se sloučeninou značenou 14C bylo zjištěno, že klomifen se po perorálním podání dobře vstřebává
a že se vylučuje především do stolice. 50 % perorálně podaného klomifenu lze v průběhu 5 dnů zjistit
v exkrementech; 42 % ve stolici a 8 % v moči kdežto po intravenózním podání se ve stejném období
v exkrementech objevilo pouze 37 % klomifenu. Klomifen značený 14C lze ve stolici detekovat ještě 6 týdnů
po podání. Při střední rychlosti vylučování 0,73 % dávky 14C za den po 31 až 35 dnech a 0,45 % dávky 14C
za den po 42 až 45 dnech bylo pozorováno ve vzorcích výkalů a moči odebraných od 6 subjektů po 14 až
53 dnech po podání klomifen-citrátu 14C. Zbývající látky/metabolity mohou být pomalu vylučovány z fondu
sekvestrované enterohepatální cirkulace.
Když je klomifen podáván po delší dobu, může narušit syntézu cholesterolu. U dlouhodobě léčených
pacientů se mohou ukázat zvýšené hladiny desmosterolu.
Výsledky získané na zdravých dobrovolnících ukazují, že cis isomer (zuklomifen) má delší biologický
poločas než trans isomer. Zuklomifen lze u zdravých dobrovolníků detekovat ještě jeden měsíc po léčbě. To
znamená, že isomery klomifenu podstupují stereospecifickou enterohepatální cirkulaci. Je možné, že léčivá
látka je v raných fázích těhotenství žen léčených klomifenem k indukci ovulace v organismu stále přítomna.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenita
Dlouhodobé užívání klomifenu může zvýšit riziko vzniku rakoviny vaječníků.
Dlouhodobé studie toxicity na zvířatech pro vyhodnocení karcinogenního potenciálu klomifenu nebyly
provedeny.

Mutagenita:
Mutagenní potenciál klomifenu nebyl hodnocen.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Želatina, magnesium-stearát, kyselina stearová 95%, mastek, bramborový škrob, monohydrát laktosy

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Strana 9 (celkem 9)
6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá, 10ml, skleněná lahvička s bezpečnostním plastovým uzávěrem nebo Al/PVC/PVdC blistr, krabička.

Velikost balení v blistru: 10 nebo 30 tablet
Velikost balení v lahvičce: 10, 20 nebo 30 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

54/714/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.11.Datum posledního prodloužení registrace: 13.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 3.