Cholib

Poměry geometrického průměru a 90% CI pro porovnání AUC, AUCkyseliny fenofibrové a kyseliny simvastatinovépo podání fixní kombinace v tabletě přípravku
Cholib 145 mg/20 mg a po souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg
simvastatinu , jak bylo prováděno v klinickém programu, byly všechny v biologicky ekvivalentním
intervalu 80-125 %.

Geometrický průměr maximální plazmatické hladiny byl 2,7 ng/ml u pevné kombinace dávky v tabletě přípravku Cholib 145 mg/20 mg a 3,9 ng/ml při
souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu, jak bylo prováděno
v klinickém programu.

Poměry geometrického průměru a 90% CI pro porovnání plazmatické expozice simvastatinu byly po podání fixní kombinace v tabletě přípravku Cholib 145 mg/20 mg a po
souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu, jak bylo prováděno v
klinickém programu, byly v biologicky ekvivalentním intervalu 80-125 %.

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace podání. Plazmatické koncentrace jsou během pokračující léčby u jednotlivců stabilní.

Fenofibrát je ve vodě nerozpustný a musí se užívat s jídlem, aby se usnadnila absorpce. Užití
mikronizovaného fenofibrátu a technologie NanoCrystal na výrobu tablet obsahujících
145 mg fenofibrátu usnadňuje jeho absorpci.

Na rozdíl od předchozích fenofibrátových přípravků je maximální plazmatická koncentrace a celková
expozice tohoto přípravku nezávislá na příjmu stravy.

Studie vlivu jídla zahrnující podávání tohoto přípravku obsahujícího 145 mg fenofibrátu v jedné
tabletě zdravým mužům a ženám nalačno a s velmi tučným jídlem ukázala, že expozice kyselině fenofibrové není jídlem ovlivněna.

Proto lze fenofibrát v přípravku Cholib užívat bez ohledu na jídlo.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází ke kumulaci
léčiva.

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající
beta-hydroxykyselinu, silný inhibitor HMG-CoA-reduktázy. Hydrolýza probíhá především v játrech;
rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.

Simvastatin se dobře vstřebává a probíhá u něj extenzivní vylučování játry Vylučování v játrech je závislé na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku jeho aktivní
formy. Bylo zjištěno, že dostupnost beta-hydroxykyseliny pro systémový oběh po perorálním podání
simvastatinu je menší než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je
dosaženo za přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Konkomitantní příjem stravy absorpci
neovlivňuje.

Farmakokinetika jedné a více dávek simvastatinu ukázala, že po více dávkách nedochází ke kumulaci
léčivého přípravku.

Distribuce
Kyselina fenofibrová se silně váže na albumin v plazmě Protein se váže na simvastatin a jeho aktivní metabolity z > 95 %.

Biotransformace a eliminace
Po perorálním podání se fenofibrát rychle hydrolyzuje esterázami na aktivní metabolit kyselinu
fenofibrovou. V plazmě nelze zjistit žádný nezměněný fenofibrát. Fenofibrát není substrátem
cytochromu CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus se biotransformace neúčastní.

Léčivo je vylučováno především do moči. Prakticky veškeré léčivo se vyloučí do 6 dnů. Fenofibrát
je vylučován především v podobě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších
pacientů není skutečná celková plazmatická clearance kyseliny fenofibrové pozměněna.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází ke kumulaci
léčiva. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

Průměrný plazmatický poločas: poločas eliminace kyseliny fenofibrové z plazmy je
přibližně 20 hodin.

Simvastatin je substrátem cytochromu CYP 3A4 a efluxního transportéru BCRP. Simvastatin je
aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1. Hlavní metabolity simvastatinu přítomné
v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po podání perorální dávky
radioaktivního simvastatinu člověku bylo během 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučeno do moči
a 60 % do stolice. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného léčivého přípravku
vyloučeného do žluče a také nevstřebaný léčivý přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu
beta-hydroxykyseliny je její poločas v průměru 1,9 hodiny. V průměru pouze 0,3 % intravenózní
dávky se vyloučí do moči jako inhibitory.

Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu
bylo zkoumáno ve dvou malých studiích dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové simvastatinu – o 42 % s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004] vedlo opakované
společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA o 36 %
a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 %
o významný rozdíl oproti 29% podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení
LDL-cholesterolu kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu.

Zvláštní skupiny pacientů
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
vyskytující genotyp polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy