Celsentri

Maravirok je metabolizován cytochromy P450 CYP3A4 a CYP3A5. Současné podávání maraviroku
s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4, může snížit koncentraci maraviroku a snížit tak jeho
terapeutický účinek. Současné podávání maraviroku s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A4,
může zvýšit plazmatickou koncentraci maraviroku. Pokud je maravirok současně podáván se silnými
inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, doporučuje se úprava dávkování maraviroku. Podrobnější
informace o současně podávaných léčivých přípravcích jsou poskytnuty níže
Maravirok je substrátem transportérů P-glykoproteinu a OAT1B1, ale vliv těchto transportérů na
expozici maraviroku není znám.

Na základě dat získaných in vitro a klinických údajů je potenciál maraviroku ovlivňovat
farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků nízký. Studie in vitro prokázaly, že
v klinicky významných koncentracích maravirok neinhibuje OATP1B1, MRP2 ani žádný z hlavních
enzymů P450 nevykazoval klinicky významný účinek na farmakokinetiku midazolamu, perorálních kontraceptiv
ethinylestradiolu a levonorgestrelu ani na poměr 6β-hydroxykortisol/kortisol v moči, což nenaznačuje
žádnou inhibici nebo indukci CYP3A4 in vivo. Při vyšší expozici maraviroku nelze vyloučit možnou
inhibici CYP2D6.

Renální clearance představuje přibližně 23 % celkové clearance maraviroku, pokud je maravirok
podáván bez inhibitorů CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že maravirok v klinicky relevantních
koncentracích neinhibuje žádný z hlavních renálních transportérů a kotrimoxazolem neprokázalo účinek na farmakokinetiku maraviroku. Navíc současné podávání maraviroku
s lamivudinem/zidovudinem neprokázalo žádný účinek maraviroku na farmakokinetiku lamivudinu
P450 a je vylučován ledvinamiFarmakokinetiku digoxinu in vitro však maravirok významně neovlivňuje. Nelze vyloučit, že
maravirok může zvyšovat expozici dabigatran-etexilátu, substrátu P-glykoproteinu.

Tabulka 2: Interakce s ostatními léčivými přípravky a doporučené dávky pro dospěléa


Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí
CELSENTRI použitá ve
studiiÚčinky na hladiny léčivé látky
Změna geometrického průměru,
pokud není uvedeno jinak
Doporučení týkající se
současného podávání
u dospělých
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Látky ovlivňující farmakokinetiku
Kobicistat Interakce nebyly studovány.

Kobicistat je účinný inhibitor
CYP3A.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být snížena na 150 mg
dvakrát denně, je-li přípravek
podáván s režimem
obsahujícím kobicistat.
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Lamivudin 150 mg 2x
denně Lamivudin AUC12: ↔ 1,Lamivudin Cmax: ↔ 1,Koncentrace maraviroku neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Žádná významná interakce
nepozorována/neočekávána.
CELSENTRI 300 mg 2x denně
a NRTI mohou být podávány
současně bez úpravy dávky. Tenofovir 300 mg každý
den Maravirok AUC12: ↔ 1,Maravirok Cmax: ↔ 1,Koncentrace tenofoviru neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Zidovudin 300 mg BID
Zidovudin AUC12: ↔ 0,Zidovudin Cmax: ↔ 0,Koncentrace maraviroku neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Inhibitory integrázy
Elvitegravir/ritonavir
150/100 mg každý den
Maravirok AUC12 ↑ 2,86 Maravirok Cmax: ↑ 2,15 Maravirok C12: ↑ 4,23
Elvitegravir AUC24: ↔ 1,Elvitegravir Cmax: ↔ 1,Elvitegravir C24: ↔ 1,09 Elvitegravir jako jediná látka je
indikován pouze v kombinaci
s některými potencovanými PI.

Neočekává se, že by
elvitegravir sám o sobě
ovlivňoval expozici maraviroku
klinicky významným způsobem
a pozorovaný účinek je
vlastností ritonaviru.

Proto má být dávka přípravku
CELSENTRI modifikována
podle doporučení pro současné
podávání s příslušnou
kombinací PI/ritonaviru „Inhibitory proteázy“Raltegravir 400 mg BID
Maravirok AUC12: ↓ 0,Maravirok Cmax: ↓ 0,
Raltegravir AUC12: ↓ 0,Raltegravir Cmax: ↓ 0,Raltegravir C12: ↓ 0,Žádná klinicky významná
interakce nebyla pozorována.
CELSENTRI 300 mg 2x denně
a raltegravir mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Efavirenz 600 mg QD
Maravirok AUC12: ↓ 0,Maravirok Cmax: ↓ 0,Koncentrace efavirenzu neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být zvýšena na 600 mg 2x
denně, pokud je současně
podáván s efavirenzem při
absenci PI nebo jiného silného
inhibitoru CYP3A4.
Kombinace s efavirenzem + PI,
viz doporučení níže.
Etravirin 200 mg BID
Maravirok AUC12: ↓ 0,Maravirok Cmax: ↓ 0,
Etravirin AUC12: ↔ 1,Etravirin Cmax: ↔ 1,Etravirin C12: ↔ 1,Etravirin je schválen pouze pro
použití s potencovanými
inhibitory proteázy. Kombinace
s etravirinem + PI, viz níže.
Nevirapin 200 mg BID
dávkaMaravirok AUC12: ↔ porovnáno ke
kontrolám v minulosti
Maravirok Cmax: ↑ porovnáno ke
kontrolám v minulosti
Koncentrace nevirapinu neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Srovnání k expozicím při
kontrolách v minulosti
naznačuje, že CELSENTRI
300 mg 2x denně a nevirapin
mohou být podávány současně
bez úpravy dávky.
Inhibitory proteázy Atazanavir 400 mg QD
Maravirok AUC12 ↑ 3,Maravirok Cmax: ↑ 2,Koncentrace atazanaviru neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být snížena na 150 mg 2x
denně, pokud je podáván s PI;
kromě kombinace
s tipranavirem/ritonavirem, kde
dávka přípravku CELSENTRI
má být 300 mg 2x denně.
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg QD
Maravirok AUC12 ↑ 4,Maravirok Cmax: ↑ 2,Koncentrace atazanaviru/ritonaviru
neměřeny, žádný účinek se
neočekává.
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg BID
Maravirok AUC12 ↑ 3,Maravirok Cmax: ↑ 1,Koncentrace lopinaviru/ritonaviru
neměřeny, žádný účinek se
neočekává.
Sachinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg BID
Maravirok AUC12 ↑ 9,Maravirok Cmax: ↑ 4,Koncentrace sachinaviru/ritonaviru
neměřeny, žádný účinek se
neočekává.
Darunavir/ritonavir
600 mg/100 mg BID
Maravirok AUC12 ↑ 4,Maravirok Cmax: ↑ 2,Koncentrace darunaviru/ritonaviru
byly konzistentní s údaji v minulosti.
Nelfinavir Údaje pro současné podání
s nelfinavirem jsou omezené.
Nelfinavir je silný inhibitor CYP3Aa předpokládá se, že by mohl zvýšit
koncentrace maraviroku.
Indinavir Údaje pro současné podání
s indinavirem jsou omezené.
Indinavir je silný inhibitor CYP3A4.
Analýzy populační farmakokinetiky
ve studiích 3. fáze naznačují, že
snížení dávky maraviroku, pokud je
podáván současně s indinavirem,
poskytuje dostatečnou expozici
maraviroku.
Tipranavir/ritonavir
500 mg/200 mg BID
Maravirok AUC12 ↔ 1,Maravirok Cmax: ↔ 0,Koncentrace tipranaviru/ritonaviru
byly konzistentní s údaji v minulosti.
Fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg BID
Maravirok AUC 12: ↑ 2,Maravirok Cmax: ↑ 1,Maravirok C12: ↑ 4,
Amprenavir AUC12: ↓ 0,Amprenavir Cmax: ↓ 0,Amprenavir C12: ↓ 0,
Ritonavir AUC12: ↓ 0,Ritonavir Cmax: ↓ 0,Ritonavir C12: ↔ 0,Současné podávání se
nedoporučuje. Pozorované
významné snížení Cmin
amprenaviru může u pacientů
vést k virologickému selhání.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +
lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg BID
Maravirok AUC12: ↑ 2,Maravirok Cmax: ↑ 1,Koncentrace efavirenzu,
lopinaviru/ritonaviru neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být snížena na 150 mg 2x
denně, pokud je podáván
současně s efavirenzem a PI
kde dávka má být 600 mg 2x
denně
Současné podávání
CELSENTRI
a fosamprenaviru/ritonaviru se
nedoporučuje.
Efavirenz 600 mg QD +
sachinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg BID
Maravirok AUC12: ↑ 5,Maravirok Cmax: ↑ 2,Koncentrace efavirenzu,
sachinaviru/ritonaviru neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Efavirenz
a atazanavir/ritonavir
nebo darunavir/ritonavir
Nebylo hodnoceno. Na základě
rozsahu inhibice
atazanavirem/ritonavirem nebo
darunavirem/ritonavirem za
nepřítomnosti efavirenzu, se
očekávají zvýšené expozice.
Etravirin
a darunavir/ritonavir
Maravirok AUC12: ↑ 3,Maravirok Cmax: ↑ 1,
Etravirin AUC12: ↔ 1,Etravirin Cmax: ↔ 1,Etravirin C12: ↓ 0,
Darunavir AUC12: ↓ 0,Darunavir Cmax: ↔ 0,Darunavir C12: ↓ 0,
Ritonavir AUC12: ↔ 0,Ritonavir Cmax: ↔ 1,Ritonavir C12: ↓ 0,Dávka CELSENTRI má být
snížena na 150 mg 2x denně,
pokud je podáván současně
s etravirinem a PI.

Současné podávání
CELSENTRI
a fosamprenaviru/ritonaviru se
nedoporučuje.
Etravirin
a lopinavir/ritonavir,
sachinavir/ritonavir nebo
atazanavir/ritonavir
Nebylo studováno. Na základě
rozsahu inhibice
lopinavirem/ritonavirem,
sachinavirem/ritonavirem nebo
atazanavirem/ritonavirem při absenci
etravirinu, se očekává zvýšená
expozice.
ANTIBIOTIKA
Sulfamethoxazol/
trimethoprim
800 mg/160 mg BID
Maravirok AUC12: ↔ 1,Maravirok Cmax: ↔ 1,Koncentrace
sulfamethoxazolu/trimethoprimu
neměřeny, žádný účinek se
neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně
a sulfamethoxazol/trimethoprim
mohou být podávány současně
bez úpravy dávkování.
Rifampicin 600 mg QD
Maravirok AUC: ↓ 0,Maravirok Cmax: ↓ 0,Koncentrace rifampicinu neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka CELSENTRI má být
zvýšena na 600 mg 2x denně,
pokud je podáván současně
s rifampicinem při absenci
silného inhibitoru CYP3A4.
Tato úprava dávky nebyla
sledována u HIV pacientů. Viz
také bod 4.4.
Rifampicin + efavirenz Kombinace se dvěma induktory
nebyly studovány. Může existovat
riziko suboptimálních hladin
s rizikem ztráty virologické
odpovědi a rozvoje rezistence.
Současné podávání
CELSENTRI a rifampicinu +
efavirenzu se nedoporučuje.
Rifabutin + PI Nehodnoceno. Rifabutin je
považován za slabší induktor než
rifampicin. Při kombinaci rifabutinu
s inhibitory proteázy, které jsou
silnými inhibitory CYP3A4, se
očekává výsledný inhibiční účinek
na maravirok.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být snížena na 150 mg 2x
denně, pokud je podáván
současně s rifabutinem a PI
kde dávka má být 300 mg 2x
denně
Současné podávání
CELSENTRI
a fosamprenaviru/ritonaviru se
nedoporučuje.
Klarithromycin,
telithromycin
Nehodnoceno, ale oba jsou silné
inhibitory CYP3A4 a očekává se
zvýšení koncentrací maraviroku.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být snížena na 150 mg 2x
denně, pokud je podáván
současně s klarithromycinem
a telithromycinem.
ANTIEPILEPTIKA
Karbamazepin,
fenobarbital,
fenytoin
Nehodnoceno, ale oba jsou silné
induktory CYP3A4 a očekává se
snížení koncentrací maraviroku.
Dávka přípravku CELSENTRI
má být zvýšena na 600 mg
dvakrát denně, pokud je
podáván současně
s karbamazepinem,
fenobarbitalem nebo
fenytoinem bez přítomnosti
silného inhibitoru CYP3A4.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 400 mg QD
Maravirok AUCtau: ↑ 5,Maravirok Cmax: ↑ 3,Koncentrace ketokonazolu
neměřeny, žádný účinek se
neočekává.
Dávka CELSENTRI má být
snížena na 150 mg 2x denně,
pokud je podáván současně
s ketokonazolem.
Itrakonazol Nehodnoceno. Itrakonazol je silný
inhibitor CYP3A4 a očekává se
zvýšená expozice maraviroku.
Dávka CELSENTRI má být
snížena na 150 mg 2x denně,
pokud je podáván současně
s itrakonazolem.
Flukonazol Flukonazol je považován za středně
silný inhibitor CYP3A4. Studie
populační farmakokinetiky navrhují,
že dávka maraviroku nevyžaduje
úpravu.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně má být podávána
s opatrností, pokud je podáván
současně s flukonazolem.
ANTIVIROTIKA
Přípravky proti HBV
Peginterferon Peginterferon nebyl studován,
neočekávají se žádné interakce.
CELSENTRI 300 mg dvakrát
denně a peginterferon lze
podávat současně bez úpravy
dávky.
Přípravky proti HCV
Ribavirin Ribavirin nebyl studován,
neočekávají se žádné interakce.
CELSENTRI 300 mg dvakrát
denně a ribavirin lze podávat
současně bez úpravy dávky.
NÁVYKOVÉ LÉKY
Methadon Nebyl hodnocen, žádná interakce se
neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a methadon mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.
Buprenorfin Nebyl hodnocen, žádná interakce se
neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a buprenorfin mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.
HYPOLIPIDEMIKA
Statiny Nebyly hodnoceny, žádná interakce
se neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a statiny mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.
ANTIARYTMIKA
Digoxin 0,25 mg
Jednotlivá dávka
Digoxin. AUCt: ↔ 1,Digoxin. Cmax: ↔ 1,04
Koncentrace maraviroku nebyly
měřeny, žádná interakce se
neočekává.
CELSENTRI 300 mg dvakrát
denně a digoxin mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.

Účinek maraviroku na digoxin
v dávce 600 mg BID nebyl
studován.
PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Ethinylestradiol 30 μg QD
Ethinylestradiol AUCt: ↔ 1,Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,Koncentrace maraviroku neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a ethinylestradiol mohou
být podávány současně bez
úpravy dávky.
Levonorgestrel 150 μg
QD BIDLevonorgestrel AUC12: ↔ 0,Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,Koncentrace maraviroku neměřeny,
žádný účinek se neočekává
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a levonorgestrel mohou
být podávány současně bez
úpravy dávky.
SEDATIVA
Benzodiazepiny
Midazolam 7,5 mg jedna
dávka
Midazolam AUC: ↔ 1,Midazolam Cmax: ↔ 1,Koncentrace maraviroku neměřeny,
žádný účinek se neočekává.
Dávka CELSENTRI 300 mg 2x
denně a midazolam mohou být
podávány současně bez úpravy
dávky.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Při současném podávání maraviroku
s třezalkou tečkovanou se očekává
podstatné snížení koncentrací
maraviroku, což může mít za
následek suboptimální hladiny a vést
ke ztrátě virologické odpovědi
a možné rezistenci k maraviroku.
Současné podávání maraviroku
a třezalky tečkované nebo
přípravků obsahujících třezalku
tečkovanou se nedoporučuje.
a Doporučené dávkování maraviroku při současném podání antiretrovirové léčby a jiných léčivých přípravků viz tabulka 1.