sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
CELEBREX 100 mg tvrdé tobolky
CELEBREX 200 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg nebo 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
jedna 100mg tobolka obsahuje 149,7 mg, 200mg tobolka 49,8 mg monohydrátu laktosy; viz bod 4.4.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
100 mg: Tvrdá želatinová tobolka (obsahující bílou až téměř bílou granulaci). Bílé neprůhledné tělo s
modrým inkoustovým proužkem s bílým číslem „100“, bílý neprůhledný uzávěr s modrým
inkoustovým proužkem s bílým číslem „7767“. Každý modrý inkoustový proužek téměř, ale ne úplně,
opisuje tobolku.
200 mg: Tvrdá želatinová tobolka (obsahující bílou až téměř bílou granulaci). Bílé neprůhledné tělo se
zlatým inkoustovým proužkem s bílým číslem “200”, 'bílý neprůhledný uzávěr se zlatým
inkoustovým proužkem s bílým číslem "7767". Každý zlatý inkoustový proužek téměř, ale ne úplně,
opisuje tobolku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Celebrex je určen k symptomatické terapii osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující
spondylitidy u dospělých.
Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2) musí vycházet z posouzení
celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Kardiovaskulární (KV) rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou
expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu
symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u
pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).
Osteoartróza
Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.
Revmatoidní artritida
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je
později možné zvýšit na 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.
Ankylozující spondylitida
Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1x denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek.
Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné
možnosti léčby.
Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku, nejdříve se užívá 200 mg denně. Tuto dávku je
možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2x denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším
pacientům s hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Celekoxib není určen pro podávání dětem.
Slabí metabolizéři CYP2CPacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizéry CYP2C9 na základě stanovení
genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib
s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je
vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
U nemocných s jaterní nedostatečností středního stupně (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba
zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s
cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin
Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu nemocných s nedostatečností ledvin
mírného nebo středního stupně, měli by být tito nemocní léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a
5.2).
Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Celebrex lze užívat s jídlem i bez jídla. U pacientů, kteří mají obtíže spolknout tobolku, se
může obsah tobolky smíchat s jablečnou šťávou, rýžovou kaší, jogurtem či rozmačkaným banánem.
V tom případě musí být pečlivě veškerý obsah tobolky vsypán na čajovou lžičku s jablečnou šťávou,
rýžovou kaší, jogurtem či rozmačkaným banánem. Po podání je nutno zapít asi 240 ml vody. Obsah
tobolky smíchaný s jablečnou šťávou, rýžovou kaší či jogurtem je použitelný dalších 6 hodin při
uchovávání v chladničce (2-8 °C) nebo při uchovávání při teplotě do 25 °C. Obsah tobolky smíchaný
s rozmačkaným banánem je použitelný dalších 6 hodin pouze při uchovávání při teplotě do 25 °C,
nelze jej uchovávat v chladničce.
Vysypaný obsah tobolky nežvýkejte ani nedrťte.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě
6.1.
Známá přecitlivělost na sulfonamidy.
Pacienti s aktivním peptickým vředem nebo krvácením ze zažívacího traktu (GI).
Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové (aspirin) nebo jiných nesteroidních
protizánětlivých léků (NSA), včetně inhibitorů COX-2, objevil bronchospasmus, akutní zánět nosní
sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti.
Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz
bod 4.6). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů
malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze jej však vyloučit.
Užití během kojení (viz body 4.6 a 5.3).
Pacienti se závažnou dysfunkcí jater (hladina albuminu v séru <25 g/l nebo Child-Pugh skóre 10).
Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu <30 ml/min.
Pacienti se zánětlivým střevním onemocněním.
Pacienti s městnavým srdečním selháním (NYHA II-IV).
Pacienti s prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních arterií a/nebo
cerebrovaskulárním onemocněním.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní a dolní části gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při
léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSA - u
starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo antiagregancia
(např. kyselinu acetylsalicylovou) nebo glukokortikoidy, u pacientů užívajících alkohol, případně u
pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo
gastrointestinální krvácení.
Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních
ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou
acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).
V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-inhibitory podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a NSA, podávanými současně s
kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).
Souběžné podání NSA
Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSA neobsahujících kyselinu acetylsalicylovou.
Kardiovaskulární účinky
V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy,
kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet
závažných kardiovaskulárních (KV) příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz
bod 5.1).
Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné
užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Relativní zvýšení tohoto
rizika se zdá být podobné u pacientů se známým KV onemocněním (i bez něj) nebo s KV rizikovými
faktory (i bez nich). U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním či KV rizikovými
faktory však může existovat vyšší riziko z hlediska absolutní incidence vzhledem k vyšší četnosti
výchozích hodnot. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně
vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).
Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze,
hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení
(viz bod 5.1).
Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu
kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být
antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).
Zadržování tekutin a otoky
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů
užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutiny a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib
podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo
hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice
prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny. Rovněž je nutno
postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie.
Hypertenze
Podobně jako všechna NSA může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující
hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při
zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.
Účinky na játra a ledviny
Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů,
kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.
NSA, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že
celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSA. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou
vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající
diuretika, inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy (ACE), antagonisty receptoru pro angiotensin II
a dále starší pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem monitorovat.
Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní
hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální
nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku,
se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby
celekoxibem (viz bod 4.8).
Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů
popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem.
Inhibice CYP2DCelekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně
dávkovaných léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.5).
Slabí metabolizéři CYP2DU pacientů se známým pomalým metabolismem CYP2D6 by se mělo postupovat opatrně (viz bod
5.2).
Kožní a celkové reakce z přecitlivělosti
V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž
některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie,
nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících
celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (zahrnující anafylaxi, angioedém a lékovou
vyrážku s eosinofilií a systémovými symptomy (DRESS) nebo syndrom hypersensitivity) (viz bod
4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko
závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při
prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.
Obecné
Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.
Užití s perorálními antikoagulancii
U pacientů současně léčených warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, některé z nich byly
fatální. Při souběžné léčbě byl hlášen zvýšený protrombinový čas (INR). Proto při kombinaci
celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii kumarinového typu, zvláště po
zahájení či změně dávkování celekoxibu by měli být pacienti pečlivě sledováni (viz bod 4.5).
Souběžné užívání antikoagulancií s NSA může zvýšit riziko krvácení. Opatrnost je nutná při
kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových
perorálních antikoagulancií (např. apixaban, dabigatran a rivaroxaban).
Pomocné látky
Tobolky přípravku Celebrex 100 mg a 200 mg obsahují laktózu (149,7 mg, resp. 49,8 mg). Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Antikoagulancia
Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení
léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia,
jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů
užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během
prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších
pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod
byly fatální.
Antihypertenziva
NSA mohou zeslabovat účinek diuretik a antihypertenziv, včetně ACE inhibitorů, antagonistů
receptoru pro angiotensin II a beta-blokátorů. Obdobně jako u NSA se může u starších
hypovolemických pacientů (včetně pacientů léčených diuretiky), nebo u pacientů se zhoršenou funkcí
ledvin, zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, včetně akutního selhání ledvin, a to
jsou-li ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a/nebo diuretika kombinovány
s NSA, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u
starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po
zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech. Po vysazení léčby NSA obvykle dojde
k návratu do stavu před léčbou.
Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání
celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního
systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen hodin ambulantně. Ve skupině nemocných, léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně bylo
v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem,
(diastolický krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou
zvýšený o >10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených
placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem
27 % nemocných, tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky
významný.
Cyklosporin a takrolimus
Současné podávání NSA a cyklosporinu nebo takrolimu by mohlo zvyšovat nefrotoxický účinek
cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito léčivých přípravků, je
nutné monitorovat renální funkce.
Kyselina acetylsalicylová
Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny
acetylsalicylové v KV profylaxi. Předložené studie ukázaly, že, stejně jako u ostatních NSA, je, riziko
ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání
nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).
Farmakokinetické interakce
Účinek celekoxibu na jiné léčivé přípravky
CYP2D6 Inhibice
Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty
tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika,
antiarytmika a podobně. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat
redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.
Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně vyústilo ve zvýšení systémové expozice (AUC12) dextromethorfanu (2,6násobné) a systémové expozice (AUC) metoprololu (1,5násobné) –substráty CYP2D6. Tato zvýšení způsobuje inhibice CYP2D6 celekoxibem při metabolismu substrátů
CYP2D6..
CYP2C19 inhibice
In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19.
Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných
prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.
Methotrexát
U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na
farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách).
Při současném podávání těchto léčivých přípravků je však nutné zvážit adekvátní monitorování
toxicity související s methotrexátem.
Lithium
U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg
lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Nemocní léčení lithiem by
proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.
Perorální kontraceptiva
V interakční studii nevykázal celekoxib klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 mikrogramů ethinylestradiolu).
Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib nemá klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) nebo
glibenklamidu.
Vliv jiných léčivých přípravků na celekoxib
Slabí metabolizéři CYP2CU jedinců, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici
celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další
zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizérů vyvarovat (viz bod
4.2 a 5.2).
Inhibitoři CYP2C9 a induktoři
Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené
dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a
silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg jednou denně) způsobilo střední zvýšení Cmax
celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin,
karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.
Ketokonazol a antacida
U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství. Výsledky
epidemiologických studií naznačují, že po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raných fázích
těhotenství existuje zvýšené riziko spontánního potratu. Potenciální riziko pro člověka není známé,
nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může
celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus
arteriosus. Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a
4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání přípravku musí být ukončeno.
Pokud jsou NSA včetně celekoxibu použita během druhého nebo třetího trimestru těhotenství, mohou
způsobit renální dysfunkci plodu, což může vést k redukci množství plodové vody a v závažných
případech k výskytu oligohydramnionu. Takové účinky se mohou objevit krátce po zahájení léčby
a jsou obvykle reverzibilní po jejím ukončení. Množství plodové vody je nutno u těhotných žen
léčených celekoxibem důsledně sledovat.
Kojení
Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými.
Podání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do
mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.
Fertilita
Ve shodě s mechanizmem účinku, může vést užití NSA včetně celekoxibu ke zpoždění nebo
zabránění ruptury ovariálních folikulů, což může mít u některých žen za následek reverzibilní
infertilitu.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Celebrex má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují mrákoty, závrať nebo spavost, by se měli zdržet
řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1;
údaje byly získány z následujících zdrojů:
• Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší
než 0,01% a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných
placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg
do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno
přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších
studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních
pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.
• Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem
v dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (Adenoma Prevention
with Celecoxib (APC) a Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)
studie; viz bod 5.1, Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující pacienty se
sporadickými adenomatózními polypy).
• Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo
léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). Přestože se
jedná o nežádoucí účinky ze sledování po uvedení na trh, pro odhad frekvence bylo přihlédnuto
k údajům z klinických studií. Tyto frekvence jsou založené na metaanalýze údajů z dílčích
studií s více než 38102 pacienty.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky ze studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA termíny)1, Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Sinusitida,
infekce
horních cest
dýchacích,
faryngitida,
infekce
močového
ústrojí
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Leukopenie,
trombocytope
nie
Pancytopenie4
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzit
ivita
Anafylaktický
šok4,
anafylaktické
reakce
Poruchy
metabolizmu a
výživy
Hyperkalemie
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Úzkost, deprese,
únava
Stavy
zmatenosti,
halucinace
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy
nervového
systému
Závratě,
hypertonie,
bolest
hlavy
Cévní mozková
příhoda4,
parestézie,
somnolence
Ataxie,
poruchy
chuti
Intrakraniální
krvácení
(včetně
fatálního
intrakraniálního
krvácení)4,
aseptická
meningitida4,
epilepsie
(včetně
zhoršení
epilepsie) 4,
ageuzie4,
anosmie
Poruchy oka Zastřené vidění,
konjunktivitidaOční
krváceníRetinální
arteriální nebo
žilní okluze
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus,
hypoakuzie
Srdeční poruchy Infarkt
myokarduSrdeční selhání,
palpitace,
tachykardie
Arytmie4
Cévní poruchy Hypertenze(včetně
zhoršení
hypertenze)
Plicní
embolie4,
zčervenáníVaskulitida4
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Rinitida,
kašel,
dyspnoeBronchospazmu
sPneumonitida4
Gastrointestinál
ní poruchy
Nauzea4,
bolest
břicha,
průjem,
dyspepsie,
flatulence,
zvracení1,
dysfagieZácpa,
gastritida,
stomatitida,
gastrointestináln
ío zánět (včetně
jeho zhoršení),
říhání
Gastrointestin
ální krvácení4,
ulcerace
duodena,
ulcerace
žaludku,
ulcerace jícnu,
intestinální
ulcerace, a
rozsáhlá
ulcerace
tenkého a
tlustého
střeva;
perforace
střeva;
esofagitida,
meléna;
pankreatitida,
kolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
funkce jater,
zvýšení hodnot
jaterních
enzymů (včetně
zvýšené SGOT
(AST) a SGPT
(ALT))
Hepatitida4 Selhání jater(někdy fatální
nebo vyžadující
transplantaci),
fulminantní
hepatitida(někdy fatální),
nekróza jater4,
cholestáza4,
cholestatická
hepatitida4,
žloutenka
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
(včetně
generalizov
aného
pruritu)
Kopřivka,
ekchymózaAngioedém4,
alopecie,
fotosensitivita
Exfoliativní
dermatitida4,
erythema
multiforme4,
Stevens-
Johnsonův
syndrom4,
toxická
epidermální
nekrolýza4,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)4,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)4,
bulózní
dermatitida4
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Arthralgie4 Svalové spasmy
(křeče dolní
končetiny)
Myositida4
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu
v krvi, zvýšení
hladiny
močoviny v krvi
Akutní selhání
ledvin4,
hyponatremieTubulointerstici
ální nefritida4,
nefrotický
syndrom4,
glomerulonefr
itické
minimální
léze
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsů
Menstruační
poruchy Neplodnost u
žen (snížení
fertility u žen)Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Onemocněn
í podobající
se chřipce,
periferní
otoky/
zadržování
tekutin
Otok obličeje,
bolest na hrudi
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Poranění
(náhodné
poranění)
SGOT – sérová glutamová oxaloacetická transamináza
SGPT – sérová glutamová pyruvická transamináza
Nežádoucí účinky, hlášené ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických
studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze
takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích nemocných
s osteoartrózou a revmatoidní artritidou.
Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg
denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie):
Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, benigní hyperplázie
prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: Infekce Helicobacter pylori, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonie,
zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení
hemoroidů, časté pohyby střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, napětí prsů,
zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.
Ženy plánující těhotenství byly ze všech studií vyloučeny, porovnávání frekvence v databázích klinických studií proto
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
nebylo relevantní.
Frekvence jsou založené na souhrnu údajů ze studií s více než 38102 pacienty.
Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem
400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních
studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1000 pacientů (méně časté) vyšší
oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání
s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1200 mg a opakované dávky až
do 1200 mg 2x denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky
významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná
péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba.
Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k
odstranění léčivého přípravku z organismu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby.
ATC kód: MO1AH01.
Mechanizmus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor COX-2. V
tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice
COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2).
Farmakodynamický účinek
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a
COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U lidí byla COX-2 izoforma identifikována ve
tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.
Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.
Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).
Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen
v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou
látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně,
200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové
aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.
Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg
2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen
s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1000 mg denně) a
ibuprofenem (2400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg
denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou
gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce mg 2x denně a 400 mg 2x denně.
V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5800 pacientů s osteoartrózou a 2200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartrózou, resp. s revmatoidní atritidou), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové ( 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny
NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní
riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 – 1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče
kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich
výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko
0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 – 0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny
acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími
pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě
opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 – 0,48. Tento významně nižší výskyt
uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.
V prospektivní randomizované 24-týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo
s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou
(ASA)) byl procentní podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥2 g/dl) a/nebo hematokritu
(o ≥10%) potvrzeného nebo předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů
léčených celekoxibem 200 mg 2x denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR
v dávce 75 mg 2x denně spolu s omeprazolem 20 mg 1x denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u
potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs. 2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt
klinicky manifestovaných gastrointestinálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo
krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými skupinami (4-5 na skupinu).
Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatóznímy polypy
Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, t.j. APC
(Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve
studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí, infarktu
myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let
léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový
parametr.
Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po
dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9% (subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly
způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.
Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.
Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo
cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,15) u dávky celekoxibu 200 mg
2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.
Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION je dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů
s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním
nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem
(750 mg -1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým
parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl
kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních
následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie byla plánovaná s 80%
zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu
ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové,
mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená i kyselinou
acetylsalicylovou. Sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib,
2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový
parametr, celekoxib v porovnaní buď s naproxenem nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři
dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.
Ostatní nezávisle posuzované sekudární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 mesíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.
Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC
Analýza úmyslu léčit (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s událostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza úmyslu léčit (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) až do
měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s událostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)
HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)
Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekudárních
a terciálních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.
Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiórní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2-3 hodin.
Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má
za následek Tmax asi 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.
U zdravých dobrovolníků byla celková systémová exposice (AUC) celekoxibu rovnocenná, pokud byl
celekoxib podáván jako neporušená tobolka nebo s obsahem tobolky vysypaným do jablečné šťávy.
Nebyly zaznamenány žádné signifikantní změny v Cmax, Tmax nebo T1/2 po podání vysypaného obsahu
tobolky do jablečné šťávy.
Distribuce v organizmu
Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivý
přípravek se preferenčně neváže na erytrocyty.
Biotransformace
Metabolizmus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka
byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol,
příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.
Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje
sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.
Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně se zdravými dobrovolníky,
s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC0-celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy
přibližně 4násobný, resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující
celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně
v porovnání s normálními metabolizátory. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je
0,3-1,0 % v různých etnických skupinách.
Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších
zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).
Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské
populace v oblasti farmakokinetických parametrů celekoxibu.
Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (>65 let) zvýšena asi o 100 %.
U nemocných s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o
53 % a AUC o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u
nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita
u nemocných s mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami
albuminu. U nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25-35 g/l) by
měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se
závažnou jaterní nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib
kontraindikován.
Je jen málo zkušeností s celekoxibem u ledvinné nedostatečnosti. Farmakokinetika celekoxibu u
nemocných s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto
nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s ledvinnou nedostatečností je tudíž nutná
obezřetnost. Léčba u nemocných se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována.
Eliminace z organizmu
Celekoxib v převážné míře podléhá metabolizmu, méně než 1 % podané látky se vylučuje v
nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita farmakokinetiky celekoxibu je přibližně
desetinásobná. V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a
času. Eliminační poločas je 8-12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po pěti dnech
léčby.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V pokusech na zvířatech expozice celekoxibu ve stádiu časného embryonálního vývoje působila pre-
a postimplantační ztráty. Tyto účinky lze předpokládat na základě inhibice syntézy prostaglandinů.
Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla
pozorována toxicita pro mláďata.
Neklinická bezpečnostní data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a karcinogenity, neprokázala žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik
zmiňovaných v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku.
Celekoxib při perorálních dávkách ≥150 mg/kg/den (přibližně dvojnásobná expozice dávky u člověka
při dávce 200 mg dvakrát denně, měřeno podle AUC0-24)) způsoboval zvýšení incidence vzácného
případu poškození komorového septa a plodových změn, jako jsou splynutí žeber, srůst hrudní kosti či
její deformaci u králíků, jimž byl celekoxib podáván po celou dobu organogeneze. Bylo pozorováno
na dávce závislé zvýšení bráničních kýl u potkanů, kterým byla podávána perorální dávka celekoxibu
≥30 mg/kg/den (přibližně šestinásobná expozice dávky u člověka při dávce 200 mg dvakrát denně) po
celou dobu organogeneze. Tyto účinky byly očekávány na základě inhibice syntézy prostaglandinů. U
potkanů, expozice celekoxibu během časného embryonálního vývoje vyústily v preimplantační a
postimplantační ztráty a snížené embryo-fetální přežití.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Tobolky 100 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl
kroskarmelosy a magnesium-stearát.
Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E 171.
Potisk tobolek - modrý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30%,
indigokarmín (E 132).
Tobolky 200 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl
kroskarmelosy a magnesium-stearát.
Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E 171.
Potisk tobolek - zlatý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30%, žlutý oxid
železitý (E 172), roztok amoniaku 30%, žlutý oxid železitý (E 172).
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
Doba použitelnosti po smíchání obsahu tobolky s jablečnou šťávou, rýžovou kaší či jogurtem byla
prokázána na dobu 6 hodin při uchovávání při teplotě do 25 °C nebo při uchovávání v chladničce (2 –
°C).
Doba použitelnosti po smíchání obsahu tobolky s rozmačkaným banánem byla prokázána na dobu hodin při uchovávání při teplotě do 25 °C, nelze uchovávat v chladničce.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
1) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Al), krabička
2) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Aclar/Al), krabička
3) blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička
4) blistr (bílý neprůhledný PVC/Aclar/Al), krabička
Balení obsahuje 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Celebrex 100 mg: 29/060/00-C
Celebrex 200 mg: 29/061/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 2. Datum posledního prodloužení: 7. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 2.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
CELEBREX 100 mg tvrdé tobolky
CELEBREX 200 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg nebo 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
jedna 100mg tobolka obsahuje 149,7 mg, 200mg tobolka 49,8 mg monohydrátu laktosy; viz bod 4.4.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
100 mg: Tvrdá želatinová tobolka (obsahující bílou až téměř bílou granulaci). Bílé neprůhledné tělo s
modrým inkoustovým proužkem s bílým číslem „100“, bílý neprůhledný uzávěr s modrým
inkoustovým proužkem s bílým číslem „7767“. Každý modrý inkoustový proužek téměř, ale ne úplně,
opisuje tobolku.
200 mg: Tvrdá želatinová tobolka (obsahující bílou až téměř bílou granulaci). Bílé neprůhledné tělo se
zlatým inkoustovým proužkem s bílým číslem “200”, 'bílý neprůhledný uzávěr se zlatým
inkoustovým proužkem s bílým číslem "7767". Každý zlatý inkoustový proužek téměř, ale ne úplně,
opisuje tobolku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Celebrex je určen k symptomatické terapii osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující
spondylitidy u dospělých.
Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2) musí vycházet z posouzení
celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Kardiovaskulární (KV) rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou
expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu
symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u
pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).
Osteoartróza
Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.
Revmatoidní artritida
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je
později možné zvýšit na 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.
Ankylozující spondylitida
Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U
některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení
účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1x denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek.
Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné
možnosti léčby.
Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku, nejdříve se užívá 200 mg denně. Tuto dávku je
možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2x denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším
pacientům s hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Celekoxib není určen pro podávání dětem.
Slabí metabolizéři CYP2CPacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizéry CYP2C9 na základě stanovení
genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib
s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je
vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
U nemocných s jaterní nedostatečností středního stupně (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba
zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s
cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin
Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu nemocných s nedostatečností ledvin
mírného nebo středního stupně, měli by být tito nemocní léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a
5.2).
Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Celebrex lze užívat s jídlem i bez jídla. U pacientů, kteří mají obtíže spolknout tobolku, se
může obsah tobolky smíchat s jablečnou šťávou, rýžovou kaší, jogurtem či rozmačkaným banánem.
V tom případě musí být pečlivě veškerý obsah tobolky vsypán na čajovou lžičku s jablečnou šťávou,
rýžovou kaší, jogurtem či rozmačkaným banánem. Po podání je nutno zapít asi 240 ml vody. Obsah
tobolky smíchaný s jablečnou šťávou, rýžovou kaší či jogurtem je použitelný dalších 6 hodin při
uchovávání v chladničce (2-8 °C) nebo při uchovávání při teplotě do 25 °C. Obsah tobolky smíchaný
s rozmačkaným banánem je použitelný dalších 6 hodin pouze při uchovávání při teplotě do 25 °C,
nelze jej uchovávat v chladničce.
Vysypaný obsah tobolky nežvýkejte ani nedrťte.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě
6.1.
Známá přecitlivělost na sulfonamidy.
Pacienti s aktivním peptickým vředem nebo krvácením ze zažívacího traktu (GI).
Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové (aspirin) nebo jiných nesteroidních
protizánětlivých léků (NSA), včetně inhibitorů COX-2, objevil bronchospasmus, akutní zánět nosní
sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti.
Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz
bod 4.6). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů
malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze jej však vyloučit.
Užití během kojení (viz body 4.6 a 5.3).
Pacienti se závažnou dysfunkcí jater (hladina albuminu v séru <25 g/l nebo Child-Pugh skóre 10).
Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu <30 ml/min.
Pacienti se zánětlivým střevním onemocněním.
Pacienti s městnavým srdečním selháním (NYHA II-IV).
Pacienti s prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních arterií a/nebo
cerebrovaskulárním onemocněním.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní a dolní části gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při
léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSA - u
starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo antiagregancia
(např. kyselinu acetylsalicylovou) nebo glukokortikoidy, u pacientů užívajících alkohol, případně u
pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo
gastrointestinální krvácení.
Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních
ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou
acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).
V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-inhibitory podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a NSA, podávanými současně s
kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).
Souběžné podání NSA
Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSA neobsahujících kyselinu acetylsalicylovou.
Kardiovaskulární účinky
V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy,
kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet
závažných kardiovaskulárních (KV) příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz
bod 5.1).
Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné
užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Relativní zvýšení tohoto
rizika se zdá být podobné u pacientů se známým KV onemocněním (i bez něj) nebo s KV rizikovými
faktory (i bez nich). U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním či KV rizikovými
faktory však může existovat vyšší riziko z hlediska absolutní incidence vzhledem k vyšší četnosti
výchozích hodnot. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně
vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).
Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze,
hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení
(viz bod 5.1).
Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu
kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být
antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).
Zadržování tekutin a otoky
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů
užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutiny a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib
podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo
hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice
prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny. Rovněž je nutno
postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie.
Hypertenze
Podobně jako všechna NSA může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující
hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při
zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.
Účinky na játra a ledviny
Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů,
kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.
NSA, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že
celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSA. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou
vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající
diuretika, inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy (ACE), antagonisty receptoru pro angiotensin II
a dále starší pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem monitorovat.
Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní
hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální
nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku,
se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby
celekoxibem (viz bod 4.8).
Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů
popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem.
Inhibice CYP2DCelekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně
dávkovaných léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné
snížit dávku (viz bod 4.5).
Slabí metabolizéři CYP2DU pacientů se známým pomalým metabolismem CYP2D6 by se mělo postupovat opatrně (viz bod
5.2).
Kožní a celkové reakce z přecitlivělosti
V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž
některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie,
nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících
celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (zahrnující anafylaxi, angioedém a lékovou
vyrážku s eosinofilií a systémovými symptomy (DRESS) nebo syndrom hypersensitivity) (viz bod
4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko
závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při
prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.
Obecné
Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.
Užití s perorálními antikoagulancii
U pacientů současně léčených warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, některé z nich byly
fatální. Při souběžné léčbě byl hlášen zvýšený protrombinový čas (INR). Proto při kombinaci
celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii kumarinového typu, zvláště po
zahájení či změně dávkování celekoxibu by měli být pacienti pečlivě sledováni (viz bod 4.5).
Souběžné užívání antikoagulancií s NSA může zvýšit riziko krvácení. Opatrnost je nutná při
kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových
perorálních antikoagulancií (např. apixaban, dabigatran a rivaroxaban).
Pomocné látky
Tobolky přípravku Celebrex 100 mg a 200 mg obsahují laktózu (149,7 mg, resp. 49,8 mg). Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Antikoagulancia
Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení
léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia,
jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů
užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během
prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4).
Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších
pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod
byly fatální.
Antihypertenziva
NSA mohou zeslabovat účinek diuretik a antihypertenziv, včetně ACE inhibitorů, antagonistů
receptoru pro angiotensin II a beta-blokátorů. Obdobně jako u NSA se může u starších
hypovolemických pacientů (včetně pacientů léčených diuretiky), nebo u pacientů se zhoršenou funkcí
ledvin, zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, včetně akutního selhání ledvin, a to
jsou-li ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a/nebo diuretika kombinovány
s NSA, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u
starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po
zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech. Po vysazení léčby NSA obvykle dojde
k návratu do stavu před léčbou.
Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání
celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního
systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen hodin ambulantně. Ve skupině nemocných, léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně bylo
v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem,
(diastolický krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou
zvýšený o >10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených
placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem
27 % nemocných, tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky
významný.
Cyklosporin a takrolimus
Současné podávání NSA a cyklosporinu nebo takrolimu by mohlo zvyšovat nefrotoxický účinek
cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito léčivých přípravků, je
nutné monitorovat renální funkce.
Kyselina acetylsalicylová
Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny
acetylsalicylové v KV profylaxi. Předložené studie ukázaly, že, stejně jako u ostatních NSA, je, riziko
ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání
nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).
Farmakokinetické interakce
Účinek celekoxibu na jiné léčivé přípravky
CYP2D6 Inhibice
Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty
tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika,
antiarytmika a podobně. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat
redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.
Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně vyústilo ve zvýšení systémové expozice (AUC12) dextromethorfanu (2,6násobné) a systémové expozice (AUC) metoprololu (1,5násobné) –substráty CYP2D6. Tato zvýšení způsobuje inhibice CYP2D6 celekoxibem při metabolismu substrátů
CYP2D6..
CYP2C19 inhibice
In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19.
Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných
prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.
Methotrexát
U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na
farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách).
Při současném podávání těchto léčivých přípravků je však nutné zvážit adekvátní monitorování
toxicity související s methotrexátem.
Lithium
U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg
lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Nemocní léčení lithiem by
proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.
Perorální kontraceptiva
V interakční studii nevykázal celekoxib klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 mikrogramů ethinylestradiolu).
Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib nemá klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) nebo
glibenklamidu.
Vliv jiných léčivých přípravků na celekoxib
Slabí metabolizéři CYP2CU jedinců, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici
celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další
zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizérů vyvarovat (viz bod
4.2 a 5.2).
Inhibitoři CYP2C9 a induktoři
Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené
dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a
silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg jednou denně) způsobilo střední zvýšení Cmax
celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin,
karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.
Ketokonazol a antacida
U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství. Výsledky
epidemiologických studií naznačují, že po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raných fázích
těhotenství existuje zvýšené riziko spontánního potratu. Potenciální riziko pro člověka není známé,
nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může
celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus
arteriosus. Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a
4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání přípravku musí být ukončeno.
Pokud jsou NSA včetně celekoxibu použita během druhého nebo třetího trimestru těhotenství, mohou
způsobit renální dysfunkci plodu, což může vést k redukci množství plodové vody a v závažných
případech k výskytu oligohydramnionu. Takové účinky se mohou objevit krátce po zahájení léčby
a jsou obvykle reverzibilní po jejím ukončení. Množství plodové vody je nutno u těhotných žen
léčených celekoxibem důsledně sledovat.
Kojení
Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými.
Podání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do
mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.
Fertilita
Ve shodě s mechanizmem účinku, může vést užití NSA včetně celekoxibu ke zpoždění nebo
zabránění ruptury ovariálních folikulů, což může mít u některých žen za následek reverzibilní
infertilitu.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Celebrex má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují mrákoty, závrať nebo spavost, by se měli zdržet
řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1;
údaje byly získány z následujících zdrojů:
• Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší
než 0,01% a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných
placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg
do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno
přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších
studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních
pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.
• Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem
v dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (Adenoma Prevention
with Celecoxib (APC) a Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)
studie; viz bod 5.1, Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující pacienty se
sporadickými adenomatózními polypy).
• Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo
léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). Přestože se
jedná o nežádoucí účinky ze sledování po uvedení na trh, pro odhad frekvence bylo přihlédnuto
k údajům z klinických studií. Tyto frekvence jsou založené na metaanalýze údajů z dílčích
studií s více než 38102 pacienty.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky ze studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA termíny)1, Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Sinusitida,
infekce
horních cest
dýchacích,
faryngitida,
infekce
močového
ústrojí
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Leukopenie,
trombocytope
nie
Pancytopenie4
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzit
ivita
Anafylaktický
šok4,
anafylaktické
reakce
Poruchy
metabolizmu a
výživy
Hyperkalemie
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Úzkost, deprese,
únava
Stavy
zmatenosti,
halucinace
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy
nervového
systému
Závratě,
hypertonie,
bolest
hlavy
Cévní mozková
příhoda4,
parestézie,
somnolence
Ataxie,
poruchy
chuti
Intrakraniální
krvácení
(včetně
fatálního
intrakraniálního
krvácení)4,
aseptická
meningitida4,
epilepsie
(včetně
zhoršení
epilepsie) 4,
ageuzie4,
anosmie
Poruchy oka Zastřené vidění,
konjunktivitidaOční
krváceníRetinální
arteriální nebo
žilní okluze
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus,
hypoakuzie
Srdeční poruchy Infarkt
myokarduSrdeční selhání,
palpitace,
tachykardie
Arytmie4
Cévní poruchy Hypertenze(včetně
zhoršení
hypertenze)
Plicní
embolie4,
zčervenáníVaskulitida4
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Rinitida,
kašel,
dyspnoeBronchospazmu
sPneumonitida4
Gastrointestinál
ní poruchy
Nauzea4,
bolest
břicha,
průjem,
dyspepsie,
flatulence,
zvracení1,
dysfagieZácpa,
gastritida,
stomatitida,
gastrointestináln
ío zánět (včetně
jeho zhoršení),
říhání
Gastrointestin
ální krvácení4,
ulcerace
duodena,
ulcerace
žaludku,
ulcerace jícnu,
intestinální
ulcerace, a
rozsáhlá
ulcerace
tenkého a
tlustého
střeva;
perforace
střeva;
esofagitida,
meléna;
pankreatitida,
kolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
funkce jater,
zvýšení hodnot
jaterních
enzymů (včetně
zvýšené SGOT
(AST) a SGPT
(ALT))
Hepatitida4 Selhání jater(někdy fatální
nebo vyžadující
transplantaci),
fulminantní
hepatitida(někdy fatální),
nekróza jater4,
cholestáza4,
cholestatická
hepatitida4,
žloutenka
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
(včetně
generalizov
aného
pruritu)
Kopřivka,
ekchymózaAngioedém4,
alopecie,
fotosensitivita
Exfoliativní
dermatitida4,
erythema
multiforme4,
Stevens-
Johnsonův
syndrom4,
toxická
epidermální
nekrolýza4,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)4,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)4,
bulózní
dermatitida4
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Arthralgie4 Svalové spasmy
(křeče dolní
končetiny)
Myositida4
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu
v krvi, zvýšení
hladiny
močoviny v krvi
Akutní selhání
ledvin4,
hyponatremieTubulointerstici
ální nefritida4,
nefrotický
syndrom4,
glomerulonefr
itické
minimální
léze
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsů
Menstruační
poruchy Neplodnost u
žen (snížení
fertility u žen)Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Onemocněn
í podobající
se chřipce,
periferní
otoky/
zadržování
tekutin
Otok obličeje,
bolest na hrudi
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Poranění
(náhodné
poranění)
SGOT – sérová glutamová oxaloacetická transamináza
SGPT – sérová glutamová pyruvická transamináza
Nežádoucí účinky, hlášené ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických
studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze
takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích nemocných
s osteoartrózou a revmatoidní artritidou.
Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg
denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie):
Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, benigní hyperplázie
prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: Infekce Helicobacter pylori, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonie,
zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení
hemoroidů, časté pohyby střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, napětí prsů,
zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.
Ženy plánující těhotenství byly ze všech studií vyloučeny, porovnávání frekvence v databázích klinických studií proto
Četnost nežádoucích účinků
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10,000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
nebylo relevantní.
Frekvence jsou založené na souhrnu údajů ze studií s více než 38102 pacienty.
Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem
400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních
studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1000 pacientů (méně časté) vyšší
oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání
s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1200 mg a opakované dávky až
do 1200 mg 2x denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky
významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná
péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba.
Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k
odstranění léčivého přípravku z organismu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby.
ATC kód: MO1AH01.
Mechanizmus účinku
Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor COX-2. V
tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice
COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 - TxB2).
Farmakodynamický účinek
Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a
COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a
předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a
horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace
renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a
kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U lidí byla COX-2 izoforma identifikována ve
tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.
Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními
inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí.
Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního)
prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.
Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům
(thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná
sulfonamidová antibiotika).
Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u
zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek
nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních
destiček a dobu krvácení.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy,
revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při
osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po
dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen
v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou
látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně,
200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové
aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.
Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní
části GIT na přibližně 4500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg
2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen
s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1000 mg denně) a
ibuprofenem (2400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg
denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou
gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce mg 2x denně a 400 mg 2x denně.
V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS)
dostávalo 5800 pacientů s osteoartrózou a 2200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce
400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s
osteoartrózou, resp. s revmatoidní atritidou), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x
denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie
současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové ( 325 mg/den), primárně za účelem KV
profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako
gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny
NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní
riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 – 1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče
kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich
výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko
0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 – 0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se
skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny
acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími
pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě
opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s
NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 – 0,48. Tento významně nižší výskyt
uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.
V prospektivní randomizované 24-týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo
s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou
(ASA)) byl procentní podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o ≥2 g/dl) a/nebo hematokritu
(o ≥10%) potvrzeného nebo předpokládaného gastrointestinálního (GI) původu nižší u pacientů
léčených celekoxibem 200 mg 2x denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR
v dávce 75 mg 2x denně spolu s omeprazolem 20 mg 1x denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u
potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs. 2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt
klinicky manifestovaných gastrointestinálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo
krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými skupinami (4-5 na skupinu).
Kardiovaskulární bezpečnost – dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými
adenomatóznímy polypy
Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, t.j. APC
(Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve
studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí, infarktu
myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let
léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový
parametr.
Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) KV úmrtí,
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky
celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po
dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9% (subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly
způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.
Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95%
interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem.
Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.
Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala
významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní
riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo
cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,15) u dávky celekoxibu 200 mg
2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x
denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.
Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s
ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety
vs. Ibuprofen Or Naproxen - PRECISION)
Studie PRECISION je dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů
s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním
nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200 mg – 400 mg denně) s naproxenem
(750 mg -1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800 mg – 2 400 mg denně). Primárním cílovým
parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl
kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních
následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie byla plánovaná s 80%
zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20 mg - 40 mg) z důvodu
ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové,
mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená i kyselinou
acetylsalicylovou. Sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Průměrná podaná dávka byla 209 ± 37 mg/den pro celekoxib,
2045 ± 246 mg/den pro ibuprofen a 852 ± 103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový
parametr, celekoxib v porovnaní buď s naproxenem nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři
dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2.
Ostatní nezávisle posuzované sekudární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární,
gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 mesíců zaměřená na
účinky všech tří přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním.
Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC
Analýza úmyslu léčit (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 072 8 040 7 Subjekty s událostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Modifikovaná analýza úmyslu léčit (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) až do
měsíce celekoxib 100 mg –
200 mg dvakrát denně
ibuprofen 600 mg -
800 mg třikrát denně
naproxen 375 mg
– 500 mg dvakrát
denně
n 8 030 7 990 7 Subjekty s událostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %)
Párované porovnání celekoxib vs. naproxen celekoxib vs.
ibuprofen
ibuprofen vs.
naproxen
HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)
HR: poměr rizik (hazard ratio)
CI: interval spolehlivosti (confidence interval)
Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekudárních
a terciálních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní zjištění.
Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg
dvakrát denně je noninferiórní v porovnaní s ibuprofenem v rozmezí dávek 600 mg – 800 mg třikrát
denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375 mg – 500 mg dvakrát denně s ohledem na
kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá
na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných
kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky
celekoxibu.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2-3 hodin.
Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má
za následek Tmax asi 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.
U zdravých dobrovolníků byla celková systémová exposice (AUC) celekoxibu rovnocenná, pokud byl
celekoxib podáván jako neporušená tobolka nebo s obsahem tobolky vysypaným do jablečné šťávy.
Nebyly zaznamenány žádné signifikantní změny v Cmax, Tmax nebo T1/2 po podání vysypaného obsahu
tobolky do jablečné šťávy.
Distribuce v organizmu
Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivý
přípravek se preferenčně neváže na erytrocyty.
Biotransformace
Metabolizmus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka
byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol,
příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.
Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje
sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.
Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně se zdravými dobrovolníky,
s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC0-celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy
přibližně 4násobný, resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující
celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně
v porovnání s normálními metabolizátory. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je
0,3-1,0 % v různých etnických skupinách.
Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších
zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).
Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské
populace v oblasti farmakokinetických parametrů celekoxibu.
Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (>65 let) zvýšena asi o 100 %.
U nemocných s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o
53 % a AUC o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u
nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita
u nemocných s mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami
albuminu. U nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25-35 g/l) by
měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se
závažnou jaterní nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib
kontraindikován.
Je jen málo zkušeností s celekoxibem u ledvinné nedostatečnosti. Farmakokinetika celekoxibu u
nemocných s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto
nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s ledvinnou nedostatečností je tudíž nutná
obezřetnost. Léčba u nemocných se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována.
Eliminace z organizmu
Celekoxib v převážné míře podléhá metabolizmu, méně než 1 % podané látky se vylučuje v
nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita farmakokinetiky celekoxibu je přibližně
desetinásobná. V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a
času. Eliminační poločas je 8-12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po pěti dnech
léčby.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V pokusech na zvířatech expozice celekoxibu ve stádiu časného embryonálního vývoje působila pre-
a postimplantační ztráty. Tyto účinky lze předpokládat na základě inhibice syntézy prostaglandinů.
Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla
pozorována toxicita pro mláďata.
Neklinická bezpečnostní data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a karcinogenity, neprokázala žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik
zmiňovaných v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku.
Celekoxib při perorálních dávkách ≥150 mg/kg/den (přibližně dvojnásobná expozice dávky u člověka
při dávce 200 mg dvakrát denně, měřeno podle AUC0-24)) způsoboval zvýšení incidence vzácného
případu poškození komorového septa a plodových změn, jako jsou splynutí žeber, srůst hrudní kosti či
její deformaci u králíků, jimž byl celekoxib podáván po celou dobu organogeneze. Bylo pozorováno
na dávce závislé zvýšení bráničních kýl u potkanů, kterým byla podávána perorální dávka celekoxibu
≥30 mg/kg/den (přibližně šestinásobná expozice dávky u člověka při dávce 200 mg dvakrát denně) po
celou dobu organogeneze. Tyto účinky byly očekávány na základě inhibice syntézy prostaglandinů. U
potkanů, expozice celekoxibu během časného embryonálního vývoje vyústily v preimplantační a
postimplantační ztráty a snížené embryo-fetální přežití.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Tobolky 100 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl
kroskarmelosy a magnesium-stearát.
Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E 171.
Potisk tobolek - modrý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30%,
indigokarmín (E 132).
Tobolky 200 mg obsahují monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, povidon 40, sodnou sůl
kroskarmelosy a magnesium-stearát.
Plášť tobolek obsahuje želatinu, oxid titaničitý E 171.
Potisk tobolek - zlatý inkoust - obsahuje: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30%, žlutý oxid
železitý (E 172), roztok amoniaku 30%, žlutý oxid železitý (E 172).
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
Doba použitelnosti po smíchání obsahu tobolky s jablečnou šťávou, rýžovou kaší či jogurtem byla
prokázána na dobu 6 hodin při uchovávání při teplotě do 25 °C nebo při uchovávání v chladničce (2 –
°C).
Doba použitelnosti po smíchání obsahu tobolky s rozmačkaným banánem byla prokázána na dobu hodin při uchovávání při teplotě do 25 °C, nelze uchovávat v chladničce.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
1) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Al), krabička
2) blistr (bezbarvý průhledný PVC/Aclar/Al), krabička
3) blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička
4) blistr (bílý neprůhledný PVC/Aclar/Al), krabička
Balení obsahuje 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Celebrex 100 mg: 29/060/00-C
Celebrex 200 mg: 29/061/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 2. Datum posledního prodloužení: 7. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 2.
Více o léku Celebrex
Celebrex
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 735 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
