Capecitabine accord

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického
karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže plantární erytrodysestéziepreexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a
v tabulce 6 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných
indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak pacientů zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 5 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhInfekce a
infestace
- Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida,
faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní
abscesy

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní
neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická
anemie, zvýšení
Mezinárodního
normalizovaného
poměru prodloužení
protrombinového
času

Poruchy
imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,

pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes,
hypokalemie,
poruchy chuti
k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemi
e,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestézie,
dysgeuzie
Afázie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového
vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopat
ie Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhPoruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza
slzovodů
onemocnění
rohovky
keratitida
keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest
ucha

Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová
tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
prodloužení QT
intervalu
de pointes
bradykardie
vazospasmus
Cévní poruchy - Tromboflebitida Trombóza
hlubokých žil,
hypertenze,
petechie,
hypotenze,
návaly, chlad
v periferních
částech těla

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma ,
námahová dušnost

Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nausea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech


Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
- Hyperbilirubinemi
e, abnormality
jaterních testů
Žloutenka Selhání jater
cholestatická
hepatitida
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmo-
plantární
erytrodysestezie
**
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá
kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže,
makulární
exantém,
šupinkovatění
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na
kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní
reakce,
palmární erytém,
otok obličeje,
purpura, kožní
reakce na
aktinoterapii v
místě předešlého
ozáření
Kožní lupus
erythematosus
závažné kožní
reakce, jako jsou
Stevens-
Johnsonův
syndrom a
toxická
epidermální
nekrolýza vzácné4.4Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu,
bolest kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost

Poruchy ledvin
a močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie,
nykturie,
zvýšení kreatininu
v krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie,
periferní edém,
malátnost, bolest
na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění
podobné chřipce,
třesavka,
zvýšení tělesné
teploty

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-
plantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů
Kapecitabin v kombinované léčbě:
Tabulka 6 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud
se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu
Tabulka 6 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a
infestace
- Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce
horních cest dýchacích,
rinitida, chřipka, +infekce,
opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie, +anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie

Poruchy
imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie,
hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie,
hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Poruchy
nervového
systému
Parestezie,
dyzestezie, periferní
neuropatie, periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie, bolest
hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie
Toxická
leukoencefalopatie
Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy
vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypacuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt

Cévní poruchy Otoky dolních
končetin, hypertenze,
+embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil

Respirační,
hrudní a
mediastiální
poruchy
Bolest v krku,
poruchy citlivosti
faryngu
Škytavka,
faryngolaryngeální
bolesti, dysfónie

Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed
v ústech, gastritida,

Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhabdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní
části břicha, ústní
dysestézie, ústní
parestézie, ústní
hypestézie, břišní
diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní
funkce

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza,
erytematózní vyrážka,
urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie,
bolest končetin
Bolest čelisti, svalové
křeče, trismus, svalová
slabost

Poruchy ledvin a
močových cest

Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro
výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky
jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku
Průjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu
Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.


Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují
zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥60 let a více
léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími <60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257 a 54 % se středně
závažným poškozením, n=59funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného
přerušení léčby poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.