PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti ohlášení nežádoucích účinků viz bod4.1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Calquence 100mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje acalabrutinibum 100mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka Tvrdé tobolky se žlutým tělem a modrým víčkemovelikosti 1 černým inkoustem.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčivý přípravek Calquence vmonoterapiinebo vkombinaci sobinutuzumabem je indikován kléčbě
dospělých pacientů sdříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií Přípravek Calquence vmonoterapiije indikován kléčbě dospělých pacientů schronickou
lymfocytární leukemií 4.2Dávkování a způsob podání
Léčbu tímto přípravkem musí zahajovata véstlékař, který má zkušenosti sléčbou protinádorovými
léčivými přípravky.
Dávkování
Doporučená dávka je 100mg akalabrutinibu dvakrát denně Informace odávkování obinutuzumabu viz informace opřípravku pro doporučené dávkování
obinutuzumabu.
Dávkový intervalje přibližně 12hodin.
Léčba přípravkem Calquence mápokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Úprava dávky
Nežádoucí účinky
Doporučená úpravadávkování přípravku Calquence přivýskytu nežádoucích účinků stupně≥3 je
uvedena vtabulceTabulka1. Doporučenáúpravadávky přinežádoucíchúčincích*
Nežádoucí účinekVýskyt
nežádoucích
účinků
Úprava dávky
12hodin)
Trombocytopenie sprojevy
krvácení stupnětrombocytopenie stupněneboneutropeniestupně4po
dobu delší než 7dnů
Nehematologické toxicity
stupně3 nebo vyšší
První a druhýPřerušení užívání přípravkuCalquence
Jakmile se toxicita sníží na stupeň1 nebo na
výchozí hodnotu, může se sléčbou přípravkem
Calquence pokračovat nadávce 100mg
přibližně každých 12hodin
TřetíPřerušení užívání přípravku Calquence.
Jakmile se toxicita sníží na stupeň1 nebo na
výchozí hodnotu, může se sléčbou přípravkem
Calquence pokračovat nasnížené dávce 100mg
jednou denně
ČtvrtýUkončení užívání přípravku Calquence.
* Nežádoucí účinky odstupňované podle Terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního
institutu pro léčbu rakoviny Events -NCI CTCAEDoporučení týkající se použití přípravku Calquence sinhibitory nebo induktory CYP3A a látkami
snižujícími sekreci žaludeční kyselinyjsou uvedeny vtabulce2 Tabulka2. Použití sinhibitory nebo induktory CYP3A a látkami snižujícími sekreci žaludeční
kyseliny
Souběžně podávaný
léčivý přípravekDoporučené užívání přípravkuCalquence
Silnýinhibitor CYP3AJe třeba vyloučitsouběžnépodávání.
Inhibitory
CYP3A
Jestliže se tyto inhibitory používajíkrátkodobě antiinfektiva po dobu až sedmi dnůléčbupřípravkem Calquence.
Středně silnýinhibitor
CYP3A
Není nutná úprava dávky. Je třeba pečlivěsledovat
nežádoucí účinky upacientů, kteří užívají středně silné
inhibitory CYP3A.
Slabý inhibitorCYP3ANení nutná úprava dávky.
Induktory
CYP3ASilný CYP3A indukto
Je třeba vyloučitsouběžné podávání.
Látky
snižující
žaludeční
kyselinu
Inhibitory protonové
pumpyJe třeba vyloučitsouběžnépodávání.
Antagonisté
H2-receptoru
Přípravek Calquence je třeba užít 2hodiny před
podánímH2-receptoru.
AntacidaInterval mezi podánímléčivých přípravků má být alespoň 2hodiny.
Vynechaná dávka
Pokud pacient zmeškádávku přípravku Calquence ovíce než 3hodiny, má být poučen, aby další
dávku užil vpravidelnýčas. Vynechanádávka nesmí býtnahrazenaužitím dvojnásobné dávky
přípravku Calquence.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Ustarších pacientů Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. Vklinických
studiích spřípravkem Calquence byli léčeni pacienti slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
ledvin. Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin než 30ml/minhladiny kreatininu vséru. Pacientům stěžkouporuchou funkce ledvin <30ml/minpacientyje třebadůkladně monitorovat kvůli známkám toxicity. Vpřípadě pacientů stěžkou poruchou
funkce ledvin nebo na dialýze nejsou kdispozici žádné údaje Porucha funkce jater
Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater třídyB, nebo celkový bilirubin na 1,5–3násobkuhorní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]
a jakékoliv ASTfunkce jater musí být důkladně monitorováni kvůli známkám toxicity. Použití přípravku Calquence
upacientů stěžkou poruchou funkce jater ULN a jakékoliv ASTZávažné srdeční onemocnění
Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním byli zklinických studií spřípravkem
Calquence vyloučeni.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence udětí a dospívajících ve věku 0 až 18let nebyla
stanovena. Nejsou kdispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Calquence je určen pro perorální užití. Tobolky mají být polykány vcelku a zapijí se vodou
každý den přibližně ve stejný čas, sjídlem nebo bez jídlarozpouštět nebo otevírat, protože by tak mohlobýt ovlivněnovstřebávání léčiva do těla.
4.3Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Krvácení
Upacientů shematologickými malignitami léčenýchpřípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily závažné krvácivé příhody včetně krvácení do centrálního
nervového systému a gastrointestinálního krvácení, některé sfatálním následkem. Tyto příhody se
objevily jak upacientů strombocytopenií, tak bez trombocytopenie. Celkově byly krvácivé příhody
méně závažné, včetněmodřin nebo petechií Mechanismus vzniku krvácivých příhodnení zcela znám.
Pacienti užívající antitrombotika mohou být více ohroženikrvácením. Je-li zlékařského hlediska
nutné souběžné užívánítěchto přípravků, je třeba při používání antitrombotik zvážitdalší
monitorování pacientů kvůli známkám krvácení.Warfarin nebo další antagonisté vitaminu Kse
nemajípodávatsouběžně spřípravkem Calquence.
Je třeba zvážit přínosa rizikopřerušení užívání přípravku Calquence alespoň 3dny před chirurgickým
zákrokem a3dnypo chirurgickém zákroku.
Infekce
Upacientů shematologickými malignitami léčenýchpřípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily závažné infekce včetně fatálních případů. Tyto infekce se objevily především vnepřítomnosti neutropenie stupněnebo 4, neutropenická infekce byla hlášena u1,9% všech pacientů. Objevily se infekce způsobené
reaktivací viru hepatitidyB leukoencefalopatie Reaktivace viru
Upacientů užívajících přípravek Calquence byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidyB.
Stav hepatitidyB mají pozitivní sérologický nálezhepatitidy B, musí být před začátkem léčby provedena konzultace
shepatologema pacient musí být monitorován a ošetřován vsouladu smístními lékařskými standardy
pro prevenci reaktivace hepatitidyB.
Vnávaznosti na užívání přípravku Calquence vkontextu spředchozí nebo souběžnou imunosupresivní
léčbou byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie fatálních případů. Vrámci diferenciální diagnostiky upacientů snovými nebo zhoršujícími se
neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy musí lékaři vzítPML
vúvahu. Vznikne-li podezření na PML, musí být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba
přípravkem Calquence musí být pozastavena až do vyloučení PML. Vpřípadě jakýchkoliv
pochybností je třeba zvážitvyšetření uneurologaa použití vhodných diagnostických prostředků pro
hodnocení PML, včetně snímku zMRI, nejlépe spoužitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního
moku na přítomnost DNA JC viru a zopakování neurologického vyšetření.
Je třeba zvážit profylaxi vsouladu se standardnípéčíopacienty se zvýšeným rizikem oportunních
infekcí. Je třeba sledovatpacienty kvůli známkám a příznakům infekce a zajistit vhodnou léčbu.
Cytopenie
Upacientů shematologickými malignitami léčenýchpřípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily nežádoucí účinky související sléčbou jako cytopenie
stupně3 nebo4, včetně neutropenie, anémie nebo trombocytopenie. Je třeba sledovat krevní obraz, jak
je zlékařského hlediska indikováno Dalšíprimární malignity
Upacientů shematologickými malignitami léčenými přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevilydalší primární malignity, včetně kožních a mimokožních
karcinomů. Případy kožních karcinomů byly hlášeny často. Pacienty je třeba sledovatzdůvodu vzniku
kožního karcinomu a poučitpacienty oochraně před slunečním zářením Atriální fibrilace
Upacientů shematologickými malignitami léčenýchpřípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevilyatriální fibrilace/flutter. Pacientyje třeba sledovatkvůli
symptomům flutteru a zajistitvyšetření EKG, jak je zlékařského hlediska indikováno Upacientů, unichž se během léčby přípravkem Calquence vyvinou atriální fibrilace, musí být
provedeno důkladné zhodnocení rizika tromboembolické nemoci. Upacientů svysokým rizikem
tromboembolické nemoci je třeba pečlivě zvážit kontrolovanou antikoagulační léčbua je třeba
uvažovat oalternativníchléčebných možnostechkpřípravku Calquence.
Další léčivé přípravky
Souběžnépodávání silných inhibitorů CYP3A spřípravkem Calquence může vést ke zvýšené expozici
akalabrutinibu a následně kzvýšení rizika toxicity. Souběžnépodávání induktorů CYP3A může
naopak vést ke snížené expozici akalabrutinibua následně kriziku nedostatečné účinnosti. Je třeba
vyloučitsouběžné užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě
užívánístředně silnýchinhibitorůCYP3A musí být pacienti pečlivě sledováni zdůvodu možného
výskytu toxicity třeba vyloučitsouběžné užívání silnýchinduktorůCYP3APřípravek Calquence obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol sodíku vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky ajiné formy interakce
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit jsou primárně metabolizovány izoenzymy 3A4 cytochromu
P450 resistance protein, BCRPLéčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu
Inhibitory CYP3A/P-gp
Souběžnépodávání přípravku Calquence se silným inhibitorem CYP3A/P-gp jedenkrát denně po dobu 5dnůakalabrutinibu 3,9krát, resp. 5krát.
Je třeba vyloučitsouběžné užívání přípravku se silnými inhibitory CYP3A/P-pg. Jestliže silné
inhibitory CYP3A/P-gpritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazolpříprakemCalquence Souběžné podávání přípravku Calquence se středně silnými inhibitory CYP3A vjedné dávce nebo 200mg isavukonazolu vopakovanýchdávkáchpo dobu 5dnůsubjektů zvýšilohodnotuCmaxa AUC akalabrutinibu 1,4krátaž 2krát, zatímcoCmax a AUCaktivního
metabolituACP-5862byly sníženy0,65krátaž 0,88krátve srovnání spodávánímsamotného
akalabrutinibu. Vkombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná úprava dávkování.
Pacienty je třeba pečlivě sledovatohledně nežádoucích účinků Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu
Induktory CYP3A
Souběžnépodávání silného induktoru CYP3A uzdravých subjektůJe třeba vyloučitsouběžné užívání přípravku se silnými induktoryCYP3A karbamazepinnepředvídatelně snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu.
Léčivé přípravky snižující množství žaludeční kyseliny
Rozpustnost akalabrutinibu klesá se zvyšujícím se pH. Souběžnépodávání akalabrutinibu santacidem
podávání sinhibitorem protonové pumpy akalabrutinibu o43%.
Je-li vyžadována léčba látkou snižující množství žaludeční kyseliny, je třeba zvážit použití antacida
Vpřípadě užívání santacidy musí být odstup mezi užitím obou přípravků alespoň 2hodiny bod4.2protonové pumpy by časový odstupdávek inhibitoru protonové pumpy neeliminoval interakci
spřípravkem Calquencea proto je třeba souběžné užívání vyloučitLéčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Calquence
Substráty CYP3A
Na základě in vitroúdajů nelze vyloučit, že akalabrutinib působí jako inhibitor CYP3A4 na úrovni
střevní sliznicea může zvyšovat expozici substrátům CYP3A4 citlivým na střevní metabolismus
CYP3A. Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání akalabrutinibu se substráty CYP3Asúzkým terapeutickým rozmezímpodávanými perorálně Účinek akalabrutinibu na substráty CYP1AStudie in vitroukazují, že akalabrutinib indukuje CYP1A2. Souběžnépodávání akalabrutinibu se
substráty CYP1A2 Účinky akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu, ACP-5862 na transportní systémy léčivých
přípravků
Akalabrutinib může zvyšovat expozici souběžněpodávanýchsubstrátů BCRP inhibicí střevního BCRP traktu musí být substráty BCRP súzkým terapeutickým intervalem užívány perorálně alespoň 6hodin
před podáním nebo po podání akalabrutinibu.
ACP-5862 může zvyšovat expozici souběžněpodávanýmsubstrátůmMATE1 inhibicí MATE1 závisí na MATE1 způsobenézvýšenou expozicí souběžné medikaceběhem užívání přípravku Calquence.
4.6Fertilita, těhotenství akojení
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění během užívání přípravku
Calquence.
Těhotenství
Opoužití akalabrutinibu utěhotných žen nejsou kdispozici žádné údaje nebo jen omezené množství
údajů. Na základě zjištění ze studií na zvířatech existuje riziko expozice ploduakalabrutinibuběhem
těhotenství. Upotkanů byla pozorována dystokie králíkům bylo spojeno se zpomalenýmrůstem plodu Jestliže klinický stav ženy nevyžaduje léčbu akalabrutinibem, přípravek Calquence se během
těhotenství nesmí užívat.
Kojení
Není známo, zda je akalabrutinib vylučován do lidského mateřského mléka. Nejsou kdispozici žádné
údaje ovlivu akalabrutinibu na kojencenebo na tvorbu mateřskéhomléka. Akalabrutinib a jeho
aktivní metabolit byly přítomny vmléce kojících potkanů. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Kojícím ženám je doporučenonekojitběhem léčby přípravkem Calquence a 2dny po užití poslední
dávky.
Fertilita
Nejsou kdispozici žádné údaje ovlivu přípravku Calquence na lidskou fertilitu. Vneklinické studii
sakalabrutinibem sesamci asamicemi potkanů nebyly pozoroványžádné nežádoucí účinky na
parametry fertility 4.7Účinky na schopnost řídit aobsluhovat stroje
Přípravek Calquence nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Během léčby akalabrutinibem byl hlášenpocitúnavya závratěapacientům, kteří pocítí tyto příznaky,
je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrnbezpečnostního profilu
Ve skupině 1040pacientů léčených přípravkem Calquence vmonoterapii byly mezi nejčastějšími
účinky stupně ≥3 byly infekce Ve skupině 223pacientů léčených přípravkem Calquence vrámci kombinované terapie byly mezi
nejčastějšími muskuloskeletální bolest neutropenie závratě ≥3 byly leukopenie Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky léčiv byly identifikovány vrámci klinických studií upacientů
užívajícíchpřípravek Calquence kléčbě hematologických malignit. Medián trvání léčby přípravkem
Calquence vsdruženémsouboruúdajůbyl 26,2měsíce.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Vrámci
každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, přičemž
nejčastější reakcejsou uvedeny jako první. Dále je pro každý nežádoucí účinek definována kategorie
odpovídající frekvenci výskytu: velmi časté údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulka3. Nežádoucí účinky * upacientů shematologickými malignitami, kteří byliléčeni
akalabrutinibem vmonoterapii systémů podle
databáze MedDRA
TermínMedDRA
Celková frekvence
CTCAE)
Četnost CTCAE
stupně≥ Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacíchVelmi častémaligní a blíže
neurčené
polypy)
Druhá primární malignita†
Nemelanové malignity kůže]
Druhá primární malignita vyjma
nemelanomů kůže†
Velmi časté Časté Časté 4,0,3,Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie†Velmi časté metabolismu a
výživy
Syndrom nádorového rozpadu±Méně časté systémuBolest hlavyVelmi časté Zhmoždění†
¶OÍLEFŘ
pŘLŘÉ1SŘ
5VÉ13ZQFgŘHZS IŮ2LA íýteé+z
gŘHZS IŮ2LA íséem+z
gŘHZS IŮ2LA íénem+z
ěŮ2LAíoeý+z
n+
n+
n+
n+
¶JU.ÉŘÍD=1ŘZŮLOZ†
XŮ2LJOSÍLŘ2LSÍ.HÍD VJU.ÉŘÍD
žÍLJŮVJŮÍS.HÍD VJU.ÉŘÍD
gŘHZS IŮ2LA íéseo+z
ěŮ2LAíseý+z
ěŮ2LA íé+z
éei+
neo+
ne,+
83NŘJLŘÍF؆gŘHZS IŮ2LA ímeo+zýe,+
5NS2LŮhŘ ěŮ2LA ím+zneý+
Gastrointestinální
poruchy
PrůjemVelmi časté podkožní tkáněVyrážka†Velmi časté kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest†Velmi časté reakce vmístě
aplikace
ÚnavaVelmi časté na výsledcích testů)
Snížený hemoglobin§Velmi časté neutrofilů§
Velmi časté léčbu rakoviny CTCAE±Jeden případ syndromu nádorového rozpadu iniciovaného léčivem byl zaznamenán vrameni
sakalabrutinibem ve studii ASCEND.
§Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikoli hlášené nežádoucí účinky.
¶Uvedeno jako stupně podle CTCAE.
Tabulka 4. Nežádoucí účinkyupacientů shematologickými malignitami, kteří byli léčeni
akalabrutinibemvkombinaci* systémů podle
databáze MedDRA
Termín MedDRA
Celková frekvence
CTCAE)
Četnost CTCAE
stupně ≥Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacíchVelmi časté leukoencefalopatieMéně část maligní a blíže
neurčené
Druhá primární malignita†
Nemelanomové malignity
kůže †
Druhá primární malignita
vyjma nemelanomů kůže†
Velmi časté Časté Časté 4,0,3,Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie†Velmi časté metabolismu a
výživy
Syndrom nádorového rozpadu±Méně časté systémuBolest hlavyVelmi časté Zhmoždění†
¶OÍLEFŘ
pŘLŘÉ1SŘ
5VÉ13ZQFgŘHZS IŮ2LA íýieo+z
gŘHZS IŮ2LA ísmet+z
gŘHZS IŮ2LA íéées+z
ňůŽÍA íýeé+z
n+
n+
n+
n+
¶JU.ÉŘÍD=1ŘZŮLOZ†
XŮ2LJOSÍLŘ2LSÍ.HÍD VJU.ÉŘÍD
žÍLJŮVJŮÍS.HÍD VJU.ÉŘÍD
gŘHZS IŮ2LA íéme,+z
ěŮ2LA íýeo+z
0AÍů IŮ2LA íne-+z
éeý+
ne-+
n+
83NŘJLŘÍF؆gŘHZS IŮ2LA íéýe,+zýeo+
5NS2LŮhŘ ěŮ2LA íie,+zn+
Gastrointestinální
poruchy
PrůjemVelmi časté podkožní tkáněVyrážka†Velmi časté kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest†Velmi časté reakce vmístě
aplikace
ÚnavaVelmi časté na výsledcích testů)
Snížený absolutní počet
neutrofilů§Velmi časté pro léčbu rakovinyCTCAE±Jeden případ syndromu nádorového rozpadu iniciovaného léčivem byl zaznamenán vrameni
sakalabrutinibem ve studiiASCEND.
§Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikolihlášenénežádoucí účinky.
¶Uvedeno jako stupně podle CTCAE
Popis vybraných nežádoucích účinků
Přerušení léčby a snížení dávky vdůsledkunežádoucíchúčinků
Ve skupině 1040pacientů léčených přípravkem Calquence vmonoterapii bylo hlášeno přerušení
léčby zdůvodu výskytu nežádoucíchúčinků u9,3% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky
patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo
zaznamenáno u4,2% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily reaktivace hepatitidy B,
sepse a průjem.
Ve skupině 223pacientů léčených přípravkem Calquence vrámci kombinované terapie bylo hlášeno
přerušení léčby zdůvodu výskytu nežádoucíchúčinků u10,8% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí
účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky zdůvodu výskytu nežádoucích
účinků bylo zaznamenáno u6,7% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily neutropenie,
průjem a zvracení.
Starší pacienti
Vklinických studiích spřípravkem Calquence vmonoterapii ve skupině 1040pacientů bylo 41%
pacientů starších než 65let a mladších než 75let a 22% pacientůbylo ve věku75let a starších. Mezi
pacienty ≥65let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly vbezpečnosti a
účinnosti.
Vklinických studiích spřípravkem Calquence vrámci kombinované terapie sobinutuzumabem ve
skupině 223pacientů bylo 47% pacientů staršíchnež 65let a mladších než 75let a 26% pacientům
bylo 75nebo více let. Mezi pacienty ≥65let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly vbezpečnosti a účinnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po schválení léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatku V.
4.9Předávkování
Pro předávkování akalabrutinibem není kdispozici žádná specifická léčba a symptomy předávkování
zatím nebyly stanoveny. Vpřípadě předávkování musí být pacienti pečlivěmonitorováni zdůvodu
možného vzniku známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí být zahájena příslušná
symptomatická léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy B-buněčného antigenového receptoru vB-buňkách vede kjejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu scysteinovým reziduem
vaktivním místě BTK, což vede kireverzibilní inaktivaci BTK sminimálními interakcemi mimo
cílovou oblast.
Farmakodynamické účinky
Upacientů smalignitami B-buněk užívajících akalabrutinib vdávce 100mg dvakrát denně byl medián
obsazenosti BTK vustáleném stavu ≥95%vperiferní krvi po dobu více než 12hodin, což vedlo
kinaktivaci BTK vprůběhu doporučeného dávkovacího intervalu.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u46zdravých mužů a žen vrámci
randomizované dvojitě zaslepené podrobné studieintervalu QT kontrolované placebem a pozitivními
kontrolami. Vsupraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek
Calquence neprodlužoval interval QT/QTc vjakémkoliv klinicky relevantním rozsahu větším nebo rovnajícím se 10msKlinická účinnost abezpečnost
Pacienti sdříve neléčenou CLL
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence udříve neléčené CLL byly hodnoceny vrandomizované
multicentrické otevřené studii fáze 3Calquence plus obinutuzumab, Calquence vmonoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil.
Pacienti ve věku 65let a starší, nebo mezi 18 a 65lety se současněpřítomnými zdravotními potížemi
byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9% pacientů mělo CrCl <60ml/min. Mezi pacienty do 65let
mělo 16,1% střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat
antitrombotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním
antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni vpoměru 1:1:1 do 3ramen, kde užívali
Calquence plus obinutuzumab dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo
neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklumaximálně podobu 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a
druhý denvprvní den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28dnů.
Calquence vmonoterapii: 100mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud
nedošlo kprogresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě.
Obinutuzumab plus chlorambucil maximálně 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den
cyklů 2 až 6. Chlorambucil vdávce 0,5mg/kg byl podán první a patnáctý dencyklů 1 až 6.
Každý cyklus trval 28dnů.
Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG Amerika a západní Evropa versus ostatnírandomizovaných vrameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 5 shrnuje
výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace.
Tabulka5.Základní charakteristiky pacientů sdříve neléčenou CLLCharakteristikaCalquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Věk, roky; medián suzlinami≥5cm; %
25,73831,Cytogenetika/kategorie FISH; %
17p delece9,58,11q delece17,317,318,SmutacíTP5311,710,611,Bez mutaceIGHV57,566,565,Komplexníkaryotyp 01,700,I30,226,828,II20,124,627,III26,827,922,IV21,220,721,Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Calquence+G versus ramenoGClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým reviznímvýborem Review Committee, IRCSmediánem sledování po dobu28,3měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles
rizika progrese onemocnění nebo úmrtí udříve neléčených pacientů sCLLvrameni Calquence+G
vporovnání sramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce6.
Tabulka6. Výsledky účinnosti upacientů sCLLCalquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Přežití bez progrese*
Počet příhodměsíce
NRNR Hodnota p<0,0001<0,24měsíční odhad, %
92,7 ÚmrtíNejlepší výskyt odpovědicelkově*%xxe Í í+z
í-,+ cžz
éoi í-ýe-z
íi-eýĚ-oe,z
é,ý íi,e,z
ím-eoĚi-e-z
éý- ímie,z
ímée-Ěiýe-z
8OKÍOLŮ Ncxe Í í+zsý íéseizé íneozi íte,z
cxSe Í í+zé íneoznn
Ípxe Í í+zé íneozs íéeézý íéemz
pxe Í í+zétý ím-e-zé,n íiýeizési ímseýz
cžYSÍLŘJUŮH 2NOHŘ1HSUO2LSĚ 8xYNOZůJ JSFSVĚ jxYÍŘKO2ŮŽŘÍOĚ cxYaNHÍ. OKNOUůрĚ cxSYaNHÍ.
OKNOUůр 2ÍŘaNHÍOE O4ÍOUOE VJŘUÍD1O O4JŮFEĚ ÍpxYÍOKEH.JÍD I.2LŘIÍ. OKNOUůрĚ pxYI.2LŘIÍ.
OKNOUůрĚ
*Podle hodnocení IRC
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik
aMedián OS nebyl dosažen uobou ramen.
Tabulka7. Analýza PFS vpodskupináchCalquencevmonoterapiiCalquence+G
nPoměr
rizik
95% CInPoměr
rizik
95%CI
Všechny
subjekty
1790,20Ano
Ne
0,0,TPAno
Ne
0,0,a/nebo
mutace
TPAno
Ne
0,0,IGHV
Smutací
Bez
mutace
0,0,Ano
Ne
0,0,karyotyp
Ano
Ne
0,0,CALQUENCE+G, 58,1měsíce pro rameno spřípravkem Calquence a 58,2měsíce pro rameno GClb.
Medián zkoušejícímhodnocenéhoPFS pro přípravek CALQUENCE+G a monoterapii přípravkem
CALQUENCE nebyl dosažen; a byl 27,8měsíce vrameni GClb. Vdobě posledního ukončení sběru
dat přešlo celkem 72přípravkem CALQUENCE. Medián celkového přežití nebyl dosažen vžádném rameni scelkovým
počtem 76úmrtí: 18 smonoterapií přípravkemCALQUENCE a 28 Tabulka 8. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u CALQUENCE plus
obinutuzumab
n=Calquence
monotherapie
n=obinutuzumab plus
chlorambucil
n=Přežití bez
progrese
Počet příhodměsíce*
NRNR Celkové přežití
vZJLDí+zéi íéneéz ýn íéoeizsi íé,eiz
pOZůJ JSFSVí-,+
cžz†
0,55 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo
* 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
†Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizikpodle stavu delece17p Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV usCLL Měsíc0369121518212427303336394245485154576063666970CalquenceCalquence+G1791751701681641631601571561561531521511461441411401381339965392771GClbPacienti sCLL poalespoň jednépředchozí léčbě
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence urecidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny
vrandomizované multicentrické otevřené studii fáze 3vminulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitoryBCL-2 nebo inhibitory
receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence vmonoterapii nebo kombinaci léčiv podle
výběru zkoušejícího –buď idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab. Studie
umožňovala pacientům užívat antitromobotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba
warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď:
100mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo do
neakceptovatelné toxicity, nebo
Výběr zkoušejícího:
o150mg idelalisibu dvakrát denněvkombinaci srituximabemvdávce 375mg/m2i.v.
vden 1 prvníhocyklu, následně 500mg/m2i.v.každé 2týdny ve4dávkách, následně
každé 4týdny 3dávky,celkem 8infuzí.
o70mg/m2bendamustinu Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG versus ≥4zkoušejícího zeskupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek
Calquence+G
Calquence
GClb
Měsíce od randomizace
Přež
ití b
ez p
rog
ese
Calquence. Tabulka9shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění upopulace
ve studii.
Tabulka9. Výchozí hodnotycharakteristik pacientůsCLL CharakteristikaCalquence
vmonoterapii
n=Výběrzkoušejícího
idelalisib + rituximab
nebobendamustin +
rituximab
n=Věk, roky; medián 037,435,150,351,212,313,Medián časuoddiagnózysuzlinami≥5cm; %
49,048,Medián počtu předchozíchterapiíCLL
152,943,225,829,311,015,≥410,311,Cytogenetika/kategorie FISH; %
Delece 17p18,113,Delece 11q25,228,Mutace TP5325,221,Bez mutace IGHV76,180,Komplexníkaryotyp 01,32,I25,220,II31,634,III13,511,IV28,429,Primárním cílovým parametrem bylo PFSpodle posouzeníIRC podle kritérií IWCLL 2008 se
zahrnutím objasnění lymfocytózy vdůsledku prováděné léčbypo dobu16,1měsícebylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí
nebo progrese onemocnění ve skupině spřípravkem Calquence.Výsledky účinnosti jsou uvedeny
vtabulce10. Kaplan-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázkuTabulka10. Výsledky účinnosti upacientů sCLLCalquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího idelalisib +
rituximab nebo bendamustin+
rituximab
n=Přežití bez progrese
Počet příhod Úmrtí Nejlepší výskyt odpovědicelkově*ORR, n 126 Medián CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď
sneúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní
onemocnění
*Podle hodnocení IRC
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p<0,6089 pro OS.
**CRi a nPR dosahují hodnot †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek2. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS hodnocenéIRC upacientů sCLL Čas od randomizace Počet pacientův v rizikuMěsícCalquence1551531531491471461451431431391391371181167361602521211110Volba
zkoušejícíhoVýsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových.
Uvysoce rizikové populace CLL Tabulka11. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC Calquence
Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
Přípravek Calquence vmonoterapii
nPoměr rizik95% CI
Všechny subjekty1550,30ano
ne
0,0,ne
0,0,ne
0,0,mutovaný
nemutovaný
0,0,ano
ne
0,0,ano
ne
0,0,pozorováno upacientů vrameni spřípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí
podlehodnocenízkoušejícího. Upřípravku Calquence nebylopodle hodnocení zkoušejícíhodosaženo mediánu
PFS a uIR/BR byl medián 16,8měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícíchvtabulce12.Kaplanova-Meierova křivkaproPFShodnocené INVje znázorněna na obrázkuTabulka12. Výsledky účinnosti v konečné analýze upacientů sCLL zkoušejících
Calquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího
idelalisib
+ rituximab nebo
bendamustine + rituximab
n=Přežití bez progrese*
Počet příhod Úmrtí CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění
*Podle hodnocení zkoušejícího
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p=0.0783pro OS.
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek3. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS -hodnoceníINVpři konečné analýze u pacientů sCLL
Čas od randomizace MěsícCalquenceVolba
zkoušejícího
Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní
napříč podskupinami, včetně vysoce rizikovýcha byly konzistentní sprimární analýzou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Calquence uvšech podskupin pediatrické populace sCLL upediatrické populaceviz bod4.25.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika uzdravých dobrovolníkůa pacientů smalignitami B-buněk. Akalabrutinib vykazuje dávkovou
proporcionalitu a jak akalabrutinib, tak ACP-5862 vykazují téměř lineární PK vrozmezí dávek od do 250mg. ModelovánípopulačníPK naznačuje, že PK akalabrutinibu a ACP-5862 jsou podobné
uvšech pacientů srozdílnými malignitami B-buněk. Při doporučeném dávkování 100mg dvakrát
denně upacientů smalignitami B-buněk plazmatické koncentrace vzávislosti na čase vustáleném stavu vprůběhu 24hodin maximální plazmatická koncentrace ACP-5862 byly 4166ng•h/ml, resp.446ng/ml.
Absorpce
Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace 1,0hodina pro ACP-5862. Absolutní biodostupnost zpřípravku Calquence byla 25%.
Vliv potravyna akalabrutinib
Uzdravých subjektů popodání jednotlivédávky 75mg akalabrutinibu svysoce kalorickým jídlem
svysokým obsahem tuku Calquence
Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
proteinůo69% a Tmaxbyl opožděn o1–2hodiny.
Distribuce
Reverzibilní vazba na proteinylidské plazmy byla 99,4% uakalabrutinibu a 98,8% uACP-5862.
Průměrný poměr krev-plazma in vitrobyl 0,8 uakalabrutinibu a 0,7 uACP-5862. Průměrný
distribuční objem vustáleném stavu Biotransformace/metabolismus
In vitroje akalabrutinib metabolizován převážně prostřednictvím enzymů CYP3A a vmenším rozsahu
konjugací sglutathionem a hydrolýzou amidů. ACP-5862 byl identifikován jako hlavní metabolit
vplazmě, který byl dále metabolizován primárně oxidací prostřednictvím CYP3A sgeometrickým
průměrem expozice In vitro studie naznačují, že akalabrutinib vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně
neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.
In vitrostudie naznačují, že ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 nebo UGT2B7 a
pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tytoCYP.
Interakce stransportními proteiny
In vitrostudie naznačují, že akalabrutinib a ACP-5862 jsou substráty pro P-gp and BCRP. Souběžné
podávání sinhibitorem OATP1B1/1B3 Cmax, resp. AUC akalabrutinibu 1,2násobně, resp. 1,4násobněklinicky relevantní.
Akalabrutinib a ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibují P-gp, OAT1, OAT3,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3 aMATE2-K.Vklinicky relevantních koncentracíchmůže akalabrutinib
inhibovat střevní BCRP, zatímco ACP-5862 může inhibovat MATE1 relevantních koncentracích akalabrutinib neinhibuje MATE1, zatímco ACP-5862 neinhibuje BCRP.
Eliminace
Po jedné perorálně podané dávce 100mg akalabrutinibu byl jeho terminální poločas eliminace Upacientů smalignitami B-buněkbyla průměrná zdánlivá perorální clearance vpřípadě akalabrutinibu a 22l/hod vpřípadě ACP-Po podání jedné dávky 100mg radioaktivně značeného [14C]-akalabrutinibu bylo uzdravých subjektů
84% dávky vyloučeno stolicí a 12% dávky bylo vyloučeno močí, méně než 2% dávky bylo
vyloučeno jako nezměněný akalabrutinib.
Zvláštní populace
Na základě PK analýzy populace bylo zjištěno, že věk afroamerickájeho aktivního metabolitu ACP-Pediatrická populace
Upacientů do18let nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie spřípravkem Calquence.
Porucha funkce ledvin
Akalabrutinib je minimálně vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie spacienty sporuchou
funkce ledvin nebyla provedena.
Na základě populační PK analýzy nebyl u408pacientů slehkou poruchou funkce ledvin 60 a 89ml/min/1,73m2, hodnoceno podle MDRDledvin Farmakokinetika akalabrutinibu nebyla popsána upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin nižší než 29ml/min/1,73m2kreatininu vyššími než 2,5násobek institucionální horní hranice normy studií zahrnuti Porucha funkce jater
Akalabrutinib je metabolizován vjátrech. Ve studiích věnovaných poruchám funkce jater vporovnání
se subjekty snormální funkcí jater 1,5krát, resp.5,3krát usubjektů slehkou skupině se středně těžkou poruchou funkce jater však nebyly významně ovlivněny markery relevantní
pro eliminační kapacitu pro léčiva, takže vliv středně těžké poruchy funkce jater byl pravděpodobně
vtéto studii podhodnocen. Na základě populační PK analýzy nebyl pozorován klinicky relevantní
rozdíl mezi subjekty slehkou bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN a jakékoliv ASTjater 5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Kancerogenita
Studie nakancerogenitu nebyly uakalabrutinibu provedeny.
Genotoxicita/mutagenita/fototoxicita
Akalabrutinib nebyl mutagenní vbakteriálním testu reverzní mutace, vin vitrotestu na
chromozomové aberace nebo vin vivomikronukleovémtestu na buňkách kostní dřeně myší.
Na základěin vitrotestu fototoxicityspoužitím buněčné linie 3T3lze považovat riziko fototoxicity
akalabrutinibu učlověka za nízké.
Toxicita po opakovanýchdávkách
Upotkanů byly pozorovány mikroskopické nálezy na pankreatu ostrůvkůsúrovní expozice, při které není pozorován nežádoucí účinekNOAELledvinách úrovni NOAEL usamců a samic potkanů odpovídají 0,6násobku, resp.1násobku klinické expozice při
užívání doporučené dávky 100mg dvakrát denně. Nejnižší úroveň, při které byl pozorován nežádoucí
účinek ledvinách studii spotkany, byla 100mg/kg/den a bylo dosaženo hraniční expozice 4,2krát vyšší, než je klinická
expozice při doporučené dávce 100mg dvakrát denně. Ve studiích se psy trvajících 9měsíců byla
NOAEL 10mg/kg/den, odpovídající 3násobku klinické expozice podle AUC při doporučené klinické
dávce. Při 30mg/kg/den tubulární degenerace vledvinách, mírnýpokles hmotnosti sleziny a přechodný minimální až mírný
pokles množství erytrocytůa zvýšení ALT a ALP. Srdeční toxicita upotkanů zánět, nekrózaběhem studií při dávkách nad maximální tolerovanou dávkou srdečními nálezy byla nejméně 6,8krát, respektive 25krát vyšší než klinická AUC. Reverzibilita
usrdečních nálezů nemohla být hodnocena, protože tyto nálezy byly pozorovány pouze při dávkách
překračujících MTD.
Reprodukční toxicita
Při expozicích usamců a samic potkanů odpovídajících 10násobku, resp.9násobku klinické expozice
podle AUC při doporučené dávce nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.
Ubřezích potkanů při expozicích odpovídajících přibližně 9násobku AUC pacientů užívajících
doporučenou dávku 100mg dvakrát denně nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj a
přežití. Ve dvou reprodukčníchstudiíchupotkanů byla při expozicích >2,3krát vyšších než je
klinická expozice při dávce 100mg dvakrát denně pozorována dystokie Přítomnost akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu byla potvrzena ve fetální plazmě potkanů.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny vmateřském mléce kojících potkanů.
Vembryofetální studii sbřezími králíky byly při úrovních expozice, které vedly kmaternální toxicitě
abyly 2,4krát vyšší než AUC při doporučeném dávkováníučlověka, pozorovány snížená fetální
hmotnost a opožděná osifikace.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát Sodná sůl karboxymethylškrobu
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý Šelak
Černý oxid železitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/Alblistr se symboly slunce/měsíceobsahující 6nebo 8tvrdých tobolek. Krabičkasobsahemnebo 60tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu s místními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/EU/1/20/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5.listopadu 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti ohlášení nežádoucích účinků viz bod4.1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Calquence 100mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tabletaobsahuje 100mg akalabrutinibuÚplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Oranžová, 7,5 x 13mm, oválná, bikonvexní tableta svyraženým „ACA 100“ na jedné straně a hladká
na druhé straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčivý přípravek Calquence vmonoterapii nebo vkombinaci sobinutuzumabem je indikován kléčbě
dospělých pacientů sdříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií Přípravek Calquence vmonoterapii je indikován kléčbě dospělých pacientů schronickou
lymfocytární leukemií 4.2Dávkování a způsob podání
Léčbu tímto přípravkem musí zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti sléčbou protinádorovými
léčivými přípravky.
Dávkování
Doporučená dávka je 100mg akalabrutinibu dvakrát denně Informace odávkování obinutuzumabu viz informace opřípravku pro doporučené dávkování
obinutuzumabu.
Dávkový interval je přibližně 12hodin.
Léčba přípravkem Calquence má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Úprava dávky
Nežádoucí účinky
Doporučená úprava dávkování přípravku Calquence při výskytu nežádoucích účinků stupně≥3 je
uvedena vtabulceTabulka1. Doporučená úprava dávky při nežádoucích účincích*
Nežádoucí účinekVýskyt
nežádoucích
účinků
Úprava dávky
12hodin)
Trombocytopenie sprojevy
krvácení stupnětrombocytopenie stupněnebo neutropenie stupně4 po
dobu delší než 7dnů
Nehematologické toxicity
stupně3 nebo vyšší
První a druhýPřerušení užívání přípravku Calquence
Jakmile se toxicita sníží na stupeň1 nebo na
výchozí hodnotu, může se sléčbou přípravkem
Calquence pokračovat na dávce 100mg
přibližně každých 12hodin
TřetíPřerušení užívání přípravku Calquence.
Jakmile se toxicita sníží na stupeň1 nebo na
výchozí hodnotu, může se sléčbou přípravkem
Calquence pokračovat na snížené dávce 100mg
jednou denně
ČtvrtýUkončení užívání přípravku Calquence.
* Nežádoucí účinky odstupňované podle Terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního
institutu pro léčbu rakoviny Events -NCI CTCAEDoporučení týkající se použití přípravku Calquence sinhibitory nebo induktory CYP3A jsou uvedeny
vtabulce2 Tabulka2. Použití sinhibitory nebo induktory CYP3A
Souběžně podávaný
léčivý přípravekDoporučené užívání přípravku Calquence
Silný inhibitor CYP3AJe třeba vyloučit souběžné podávání.
Inhibitory
CYP3A
Jestliže se tyto inhibitory používají krátkodobě antiinfektiva po dobu až sedmi dnůléčbu přípravkem Calquence.
Středně silný inhibitor
CYP3A
Není nutná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat
nežádoucí účinky upacientů, kteří užívají středně silné
inhibitory CYP3A.
Slabý inhibitor CYP3ANení nutná úprava dávky.
Induktory
CYP3ASilný CYP3A indukto
Je třeba vyloučit souběžné podávání.
Tablety akalabrutinibu lze podávat souběžněslátkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny
které vykazují zhoršené vstřebávání, jestližejsou podávány slátkami snižujícími sekreci žaludeční
kyselinyVynechaná dávka
Pokud pacient zmešká dávku přípravku Calquence ovíce než 3hodiny, má být poučen, aby další
dávku užil vpravidelný čas. Vynechaná dávka nesmí být nahrazena užitím dvojnásobné dávky
přípravku Calquence.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Ustarších pacientů Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. Vklinických
studiích spřípravkem Calquence byli léčeni pacienti slehkou nebo střednětěžkou poruchou funkce
ledvin. Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin než 30ml/minhladiny kreatininu vséru. Pacientům stěžkou poruchou funkce ledvin <30ml/minpacienty je třeba důkladně monitorovat kvůli známkám toxicity. Vpřípadě pacientů stěžkou poruchou
funkce ledvin nebo na dialýze nejsou kdispozici žádné údaje Porucha funkce jater
Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater třídyB, nebo celkový bilirubin na 1,5–3násobku horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]
a jakékoliv ASTfunkce jater musí být důkladně monitorováni kvůli známkám toxicity. Použití přípravku Calquence
upacientů stěžkou poruchou funkce jater ULN a jakékoliv ASTZávažné srdeční onemocnění
Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním byli zklinických studií spřípravkem
Calquence vyloučeni.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence udětí a dospívajících ve věku 0 až 18let nebyla
stanovena. Nejsou kdispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Calquence je určen pro perorální užití. Tabletymají být polykány vcelku a zapijí se vodou
každý den přibližně ve stejný čas, sjídlem nebo bez jídla rozpouštět nebo půlit.
4.3Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Krvácení
Upacientů shematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily závažné krvácivé příhody včetně krvácení do centrálního
nervového systému a gastrointestinálního krvácení, některé sfatálním následkem. Tyto příhody se
objevily jak upacientů strombocytopenií, tak bez trombocytopenie. Celkově byly krvácivé příhody
méně závažné, včetně modřin nebo petechií Mechanismus vzniku krvácivých příhod není zcela znám.
Pacienti užívající antitrombotika mohou být více ohroženi krvácením. Je-li zlékařského hlediska
nutné souběžné užívání těchto přípravků, je třeba při používání antitrombotik zvážit další
monitorování pacientů kvůli známkám krvácení. Warfarin nebo další antagonisté vitaminu Kse
nemají podávat souběžně spřípravkem Calquence.
Je třeba zvážit přínos a riziko přerušení užívání přípravku Calquence alespoň 3dny před chirurgickým
zákrokem a 3dny po chirurgickém zákroku.
Infekce
Upacientů shematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily závažné infekce včetně fatálních případů. Tyto infekce se objevily především vnepřítomnosti neutropenie stupněnebo 4, neutropenická infekce byla hlášena u1,9% všech pacientů. Objevily se infekce způsobené
reaktivací viru hepatitidyB leukoencefalopatie Reaktivace viru
Upacientů užívajících přípravek Calquence byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidyB.
Stav hepatitidyB mají pozitivní sérologický nález hepatitidy B, musí být před začátkem léčby provedena konzultace
shepatologem a pacient musí být monitorován a ošetřován vsouladu smístními lékařskými standardy
pro prevenci reaktivace hepatitidyB.
Vnávaznosti na užívání přípravku Calquence vkontextu spředchozí nebo souběžnou imunosupresivní
léčbou byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie fatálních případů. Vrámci diferenciální diagnostiky upacientů snovými nebo zhoršujícími se
neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy musí lékaři vzít PML
vúvahu. Vznikne-li podezření na PML, musí být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba
přípravkem Calquence musí být pozastavena až do vyloučení PML. Vpřípadě jakýchkoliv
pochybností je třeba zvážit vyšetření uneurologa a použití vhodných diagnostických prostředků pro
hodnocení PML, včetně snímku zMRI, nejlépe spoužitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního
moku na přítomnost DNA JC viru a zopakování neurologického vyšetření.
Je třeba zvážit profylaxi vsouladu se standardní péčí opacienty se zvýšeným rizikem oportunních
infekcí. Je třeba sledovat pacienty kvůli známkám a příznakům infekce a zajistit vhodnou léčbu.
Cytopenie
Upacientů shematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevily nežádoucí účinky související sléčbou jako cytopenie
stupně3 nebo4, včetně neutropenie, anémie nebo trombocytopenie. Je třeba sledovat krevní obraz, jak
je zlékařského hlediska indikováno Další primární malignity
Upacientů shematologickými malignitami léčenými přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevilydalší primární malignity, včetně kožních a mimokožních
karcinomů. Případy kožních karcinomů byly hlášeny často. Pacienty je třeba sledovat zdůvodu vzniku
kožního karcinomu a poučit pacienty oochraně před slunečním zářením Atriální fibrilace
Upacientů shematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence vmonoterapii a
vkombinaci sobinutuzumabem se objevilyatriální fibrilace/flutter. Pacienty je třeba sledovat kvůli
symptomům flutteru a zajistit vyšetření EKG, jak je zlékařského hlediska indikováno Upacientů, unichž se během léčby přípravkem Calquence vyvinou atriální fibrilace, musí být
provedeno důkladné zhodnocení rizika tromboembolické nemoci. Upacientů svysokým rizikem
tromboembolické nemoci je třeba pečlivě zvážit kontrolovanou antikoagulační léčbu a je třeba
uvažovat oalternativních léčebných možnostech kpřípravku Calquence.
Další léčivé přípravky
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A spřípravkem Calquence může vést ke zvýšené expozici
akalabrutinibu a následně kzvýšení rizika toxicity. Souběžné podávání induktorů CYP3A může
naopak vést ke snížené expozici akalabrutinibu a následně kriziku nedostatečné účinnosti. Je třeba
vyloučit souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě
užívánístředně silných inhibitorů CYP3A musí být pacienti pečlivě sledováni zdůvodu možného
výskytu toxicity třeba vyloučit souběžné užívání silných induktorů CYP3APřípravek Calquence obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky ajiné formy interakce
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit jsou primárně metabolizovány izoenzymy 3A4 cytochromu
P450 resistance protein, BCRPLéčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu
Inhibitory CYP3A/P-gp
Souběžné podávání přípravku Calquence se silným inhibitorem CYP3A/P-gp jedenkrát denně po dobu 5dnůakalabrutinibu 3,9krát, resp. 5krát.
Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými inhibitory CYP3A/P-pg. Jestliže silné
inhibitory CYP3A/P-gpritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazolpříprakem Calquence Souběžné podávání přípravku Calquence se středně silnými inhibitory CYP3A vjedné dávce nebo 200mg isavukonazolu vopakovanýchdávkáchpo dobu 5dnůsubjektů zvýšilohodnotu Cmaxa AUC akalabrutinibu 1,4krátaž 2krát, zatímcoCmaxa AUC aktivního
metabolituACP-5862byly sníženy0,65krátaž 0,88krátve srovnání spodávánímsamotného
akalabrutinibu. Vkombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná úprava dávkování.
Pacienty je třeba pečlivě sledovatohledně nežádoucích účinků Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu
Induktory CYP3A
Souběžné podávání silného induktoru CYP3A uzdravých subjektů Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými induktory CYP3A karbamazepinnepředvídatelně snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu.
Léčivé přípravky snižující množství žaludeční kyseliny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice akalabrutinibupři
souběžném užití100mg tabletyakalabrutinibu sinhibitorem protonové pumpy dvakrát denně po dobu 3dnůžaludeční kyseliny tobolek akalabrutinibu, které vykazují zhoršené vstřebávání, jestliže jsou podávány slátkami
snižujícími sekreci žaludeční kyseliny.
.
Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Calquence
Substráty CYP3A
Na základě in vitroúdajů nelze vyloučit, že akalabrutinib působí jako inhibitor CYP3A4 na úrovni
střevní sliznice a může zvyšovat expozici substrátům CYP3A4 citlivým na střevní metabolismus
CYP3A. Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání akalabrutinibu se substráty CYP3Asúzkým terapeutickým rozmezím podávanými perorálně Účinek akalabrutinibu na substráty CYP1AStudie in vitroukazují, že akalabrutinib indukuje CYP1A2. Souběžné podávání akalabrutinibu se
substráty CYP1A2 Účinky akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862 na transportní systémy léčivých
přípravků
Akalabrutinib může zvyšovat expozici souběžně podávaných substrátů BCRP inhibicí střevního BCRP traktu musí být substráty BCRP súzkým terapeutickým intervalem užívány perorálně alespoň 6hodin
před podáním nebo po podání akalabrutinibu.
ACP-5862 může zvyšovat expozici souběžně podávaným substrátům MATE1 inhibicí MATE1 závisí na MATE1 způsobené zvýšenou expozicí souběžné medikace během užívání přípravku Calquence.
4.6Fertilita, těhotenství akojení
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění během užívání přípravku
Calquence.
Těhotenství
Opoužití akalabrutinibu utěhotných žen nejsou kdispozici žádné údaje nebo jen omezené množství
údajů. Na základě zjištění ze studií na zvířatech existuje riziko expozice plodu akalabrutinibu během
těhotenství. Upotkanů byla pozorována dystokie králíkům bylo spojeno se zpomaleným růstem plodu Jestliže klinický stav ženy nevyžaduje léčbuakalabrutinibem, přípravek Calquence se během
těhotenství nesmí užívat.
Kojení
Není známo, zda je akalabrutinib vylučován do lidského mateřského mléka. Nejsou kdispozici žádné
údaje ovlivu akalabrutinibu na kojence nebo na tvorbu mateřského mléka. Akalabrutinib a jeho
aktivní metabolit byly přítomny vmléce kojících potkanů. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Kojícím ženám je doporučeno nekojit během léčby přípravkem Calquence a 2dny po užití poslední
dávky.
Fertilita
Nejsou kdispozici žádné údaje ovlivu přípravku Calquence na lidskou fertilitu. Vneklinické studii
sakalabrutinibem se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na
parametry fertility 4.7Účinky na schopnost řídit aobsluhovat stroje
Přípravek Calquence nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Během léčby akalabrutinibem byl hlášen pocit únavy a závratě a pacientům, kteří pocítí tyto příznaky,
je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Ve skupině 1040pacientů léčených přípravkem Calquence vmonoterapii byly mezi nejčastějšími
účinky stupně ≥3 byly infekce Ve skupině 223pacientů léčených přípravkem Calquence vrámci kombinované terapie byly mezi
nejčastějšími muskuloskeletální bolest neutropenie závratě ≥3 byly leukopenie Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky léčiv byly identifikovány vrámci klinických studií upacientů
užívajících přípravek Calquence kléčbě hematologických malignit. Medián trvání léčby přípravkem
Calquence vsdruženém souboru údajů byl 26,2měsíce.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Vrámci
každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, přičemž
nejčastější reakce jsou uvedeny jako první. Dále je pro každý nežádoucí účinek definována kategorie
odpovídající frekvenci výskytu: velmi časté údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulka3. Nežádoucí účinky * upacientů shematologickými malignitami, kteří byli léčeni
akalabrutinibem vmonoterapii systémů podle
databáze MedDRA
Termín MedDRA
Celková frekvence
CTCAE)
Četnost CTCAE
stupně ≥ Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacíchVelmi časté maligní a blíže
neurčené
polypy)
Druhá primární malignita†
Nemelanové malignity kůže]
Druhá primární malignita vyjma
nemelanomů kůže†
Velmi časté Časté Časté 4,0,3,Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie†Velmi časté metabolismu a
výživy
Syndrom nádorového rozpadu±Méně časté systémuBolest hlavyVelmi časté Zhmoždění†
¶OÍLEFŘ
pŘLŘÉ1SŘ
5VÉ13ZQFgŘHZS IŮ2LA íýteé+z
gŘHZS IŮ2LA íséem+z
gŘHZS IŮ2LA íénem+z
ěŮ2LA íoeý+z
n+
n+
n+
n+
¶JU.ÉŘÍD=1ŘZŮLOZ†
XŮ2LJOSÍLŘ2LSÍ.HÍD VJU.ÉŘÍD
žÍLJŮVJŮÍS.HÍD VJU.ÉŘÍD
gŘHZS IŮ2LA íéseo+z
ěŮ2LA íseý+z
ěŮ2LA íé+z
éei+
neo+
ne,+
83NŘJLŘÍF؆gŘHZS IŮ2LA ímeo+zýe,+
5NS2LŮhŘ ěŮ2LA ím+zneý+
Gastrointestinální
poruchy
PrůjemVelmi časté podkožní tkáněVyrážka†Velmi časté kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest†Velmi časté reakce vmístě
aplikace
ÚnavaVelmi časté na výsledcích testů)
Snížený hemoglobin§Velmi časté neutrofilů§
Velmi časté léčbu rakoviny CTCAE±Jeden případ syndromu nádorového rozpadu iniciovaného přípravkembyl zaznamenán vrameni
sakalabrutinibem ve studii ASCEND.
§Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikoli hlášené nežádoucí účinky.
¶Uvedeno jako stupně podle CTCAE.
Tabulka 4. Nežádoucí účinky upacientů shematologickými malignitami, kteří byli léčeni
akalabrutinibem vkombinaci* systémů podle
databáze MedDRA
Termín MedDRA
Celková frekvence
CTCAE)
Četnost CTCAE
stupně ≥Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacíchVelmi časté leukoencefalopatieMéně část maligní a blíže
neurčené
Druhá primární malignita†
Nemelanomové malignity
kůže †
Druhá primární malignita
vyjma nemelanomů kůže†
Velmi časté Časté Časté 4,0,3,Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie†Velmi časté metabolismu a
výživy
Syndrom nádorového rozpadu±Méně časté systémuBolest hlavyVelmi časté Zhmoždění†
¶OÍLEFŘ
pŘLŘÉ1SŘ
5VÉ13ZQFgŘHZS IŮ2LA íýieo+z
gŘHZS IŮ2LA ísmet+z
gŘHZS IŮ2LA íéées+z
ňůŽÍA íýeé+z
n+
n+
n+
n+
¶JU.ÉŘÍD=1ŘZŮLOZ†
XŮ2LJOSÍLŘ2LSÍ.HÍD VJU.ÉŘÍD
žÍLJŮVJŮÍS.HÍD VJU.ÉŘÍD
gŘHZS IŮ2LA íéme,+z
ěŮ2LA íýeo+z
0AÍů IŮ2LA íne-+z
éeý+
ne-+
n+
Hypertenze†gŘHZS IŮ2LA íéýe,+zýeo+
5NS2LŮhŘ ěŮ2LA íie,+zn+
Gastrointestinální
poruchy
PrůjemVelmi časté podkožní tkáněVyrážka†Velmi časté kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest†Velmi časté reakce vmístě
aplikace
ÚnavaVelmi časté na výsledcích testů)
Snížený absolutní počet
neutrofilů§Velmi časté pro léčbu rakoviny CTCAE±Jeden případ syndromu nádorového rozpadu iniciovaného přípravkembyl zaznamenán vrameni
sakalabrutinibem ve studii ASCEND.
§Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikoli hlášené nežádoucí účinky.
¶Uvedeno jako stupně podle CTCAE
Popis vybraných nežádoucích účinků
Přerušení léčby a snížení dávky vdůsledku nežádoucích účinků
Ve skupině 1040pacientů léčených přípravkem Calquence vmonoterapii bylo hlášeno přerušení
léčby zdůvodu výskytu nežádoucích účinků u9,3% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky
patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo
zaznamenáno u4,2% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily reaktivace hepatitidy B,
sepse a průjem.
Ve skupině 223pacientů léčených přípravkem Calquence vrámci kombinované terapie bylo hlášeno
přerušení léčby zdůvodu výskytu nežádoucích účinků u10,8% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí
účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky zdůvodu výskytu nežádoucích
účinků bylo zaznamenáno u6,7% pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily neutropenie,
průjem a zvracení.
Starší pacienti
Vklinických studiích spřípravkem Calquence vmonoterapii ve skupině 1040pacientů bylo 41%
pacientů starších než 65let a mladších než 75let a 22% pacientů bylo ve věku 75let a starších. Mezi
pacienty ≥65let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly vbezpečnosti a
účinnosti.
Vklinických studiích spřípravkem Calquence vrámci kombinované terapie sobinutuzumabem ve
skupině 223pacientů bylo 47% pacientů starších než 65let a mladších než 75let a 26% pacientům
bylo 75nebo více let. Mezi pacienty ≥65let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly vbezpečnosti a účinnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po schválení léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatku V.
4.9Předávkování
Pro předávkování akalabrutinibem není kdispozici žádná specifickáléčba a symptomy předávkování
zatím nebyly stanoveny. Vpřípadě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni zdůvodu
možného vzniku známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí být zahájena příslušná
symptomatická léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy B-buněčného antigenového receptoru vB-buňkách vede kjejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu scysteinovým reziduem
vaktivním místě BTK, což vede kireverzibilní inaktivaci BTK sminimálními interakcemi mimo
cílovou oblast.
Farmakodynamické účinky
Upacientů smalignitami B-buněk užívajících akalabrutinib vdávce 100mg dvakrát denně byl medián
obsazenosti BTK vustáleném stavu ≥95% vperiferní krvi po dobu více než 12hodin, což vedlo
kinaktivaci BTK vprůběhu doporučeného dávkovacího intervalu.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u46zdravých mužůa žen vrámci
randomizované dvojitě zaslepené podrobné studie intervalu QT kontrolované placebem a pozitivními
kontrolami. Vsupraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek
Calquence neprodlužoval interval QT/QTc vjakémkoliv klinicky relevantním rozsahu větším nebo rovnajícím se 10msKlinická účinnost abezpečnost
Pacienti sdříve neléčenou CLL
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence udříve neléčené CLL byly hodnoceny vrandomizované
multicentrické otevřené studii fáze 3 Calquence plus obinutuzumab, Calquence vmonoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil.
Pacienti ve věku 65let a starší, nebo mezi 18 a 65lety se současně přítomnými zdravotními potížemi
byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9% pacientů mělo CrCl <60ml/min. Mezi pacienty do 65let
mělo 16,1% střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat
antitrombotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním
antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni vpoměru 1:1:1 do 3ramen, kde užívali
Calquence plus obinutuzumab dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo
neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklu maximálně po dobu 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a
druhý den vprvní den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28dnů.
Calquence vmonoterapii: 100mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud
nedošlo kprogresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě.
Obinutuzumab plus chlorambucil maximálně 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den
cyklů 2 až 6. Chlorambucil vdávce 0,5mg/kg byl podán první a patnáctý den cyklů 1 až 6.
Každý cyklus trval 28dnů.
Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG Amerika a západní Evropa versus ostatnírandomizovaných vrameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 5 shrnuje
výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace.
Tabulka5. Základní charakteristiky pacientů sdříve neléčenou CLL CharakteristikaCalquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Věk, roky; medián suzlinami≥5cm; %
25,73831,Cytogenetika/kategorie FISH; %
17p delece9,58,11q delece17,317,318,Smutací TP5311,710,611,Bez mutace IGHV57,566,565,Komplexní karyotyp 01,700,I30,226,828,II20,124,627,III26,827,922,IV21,220,721,Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Calquence+G versus rameno GClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým revizním výborem Review Committee, IRCSmediánem sledování po dobu 28,3měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles
rizika progrese onemocnění nebo úmrtí udříve neléčených pacientů sCLL vrameni Calquence+G
vporovnání sramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce6.
Tabulka6. Výsledky účinnosti upacientů sCLL Calquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Přežití bez progrese*
Počet příhod měsíce
NRNR Hodnota p<0,0001<0,24měsíční odhad, %
92,7 Úmrtí Nejlepší výskyt odpovědi celkově*ORR, n 168 odpověď sneúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná
odpověď;
*Podle hodnocení IRC
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik
aMedián OS nebyl dosažen uobou ramen.
Výsledky PFS upřípravku Calquence sobinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu byly konzistentní
napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových. Ve vysoce rizikové populaci sCLL delece 11q, mutace genu TP53 nebo nemutovaný gen IGHVCalquence sobinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu vporovnání sobinutuzumabem plus
chlorambucilem byly 0,08 [95% CI Tabulka7. Analýza PFS vpodskupinách Calquence vmonoterapiiCalquence+G
nPoměr
rizik
95% CInPoměr
rizik
95% CI
Všechny
subjekty
1790,20Ano
Ne
0,0,TPAno
Ne
0,0,a/nebo
mutace
TPAno
Ne
0,0,IGHV
Smutací
Bez
mutace
0,0,Ano
Ne
0,0,karyotyp
Ano
Ne
0,0,CALQUENCE+G, 58,1měsíce pro rameno spřípravkem Calquence a 58,2měsíce pro rameno GClb.
Medián zkoušejícímhodnocenéhoPFS pro přípravek CALQUENCE+G a monoterapii přípravkem
CALQUENCE nebyl dosažen; a byl 27,8měsíce vrameni GClb. Vdobě posledního ukončení sběru
dat přešlo celkem 72přípravkem CALQUENCE. Medián celkového přežití nebyl dosažen vžádném rameni scelkovým
počtem 76úmrtí: 18 smonoterapií přípravkem CALQUENCE a 28 Tabulka 8. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u CALQUENCE plus
obinutuzumab
n=Calquence
monotherapie
n=obinutuzumab plus
chlorambucil
n=Přežití bez
progrese
Počet příhod měsíce*
NRNR Celkové přežití
vZJLD í+zéi íéneéz ýn íéoeizsi íé,eiz
pOZůJ JSFSV í-,+
cžz†
0,55 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo
* 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
†Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizikpodle stavu delece17p Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV usCLL Měsíc0369121518212427303336394245485154576063666970CalquenceCalquence+G1791751701681641631601571561561531521511461441411401381339965392771GClbPacienti sCLL po alespoň jedné předchozí léčbě
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence urecidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny
vrandomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 vminulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitory BCL-2 nebo inhibitory
receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence vmonoterapii nebo kombinaci léčiv podle
výběru zkoušejícího –buď idelalisib plus rituximab,nebo bendamustin plus rituximab. Studie
umožňovala pacientům užívat antitromobotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba
warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď:
100mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo do
neakceptovatelné toxicity, nebo
Výběr zkoušejícího:
o150mg idelalisibu dvakrát denně vkombinaci srituximabem vdávce 375mg/m2i.v.
vden 1 prvního cyklu, následně 500mg/m2i.v. každé 2týdny ve4dávkách, následně
každé 4týdny 3dávky, celkem 8infuzí.
o70mg/m2bendamustinu Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG versus ≥4zkoušejícího ze skupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek
Calquence+G
Calquence
GClb
Měsíce od randomizace
Přež
ití b
ez p
rog
ese
Calquence. Tabulka9shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění upopulace
ve studii.
Tabulka9. Výchozí hodnoty charakteristik pacientů sCLL CharakteristikaCalquence
vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího
idelalisib + rituximab
nebo bendamustin +
rituximab
n=Věk, roky; medián 037,435,150,351,212,313,Medián času od diagnózy suzlinami≥5cm; %
49,048,Medián počtu předchozích terapií CLL
152,943,225,829,311,015,≥410,311,Cytogenetika/kategorie FISH; %
Delece 17p18,113,Delece 11q25,228,Mutace TP5325,221,Bez mutace IGHV76,180,Komplexní karyotyp 01,32,I25,220,II31,634,III13,511,IV28,429,Primárním cílovým parametrem bylo PFS podle posouzení IRC podle kritérií IWCLL 2008 se
zahrnutím objasnění lymfocytózy vdůsledku prováděné léčby po dobu 16,1měsíce bylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí
nebo progrese onemocnění ve skupině spřípravkem Calquence. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
vtabulce10. Kaplan-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázkuTabulka10. Výsledky účinnosti upacientů sCLL Calquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího idelalisib +
rituximab nebo bendamustin +
rituximab
n=Přežití bez progrese
Počet příhod Úmrtí Nejlepší výskyt odpovědi celkově*ORR, n 126 Medián CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď
sneúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní
onemocnění
*Podle hodnocení IRC
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p<0,6089 pro OS.
**CRi a nPR dosahují hodnot †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek2. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS hodnocenéIRC upacientů sCLL Čas od randomizace Počet pacientův v rizikuMěsícCalquence1551531531491471461451431431391391371181167361602521211110Volba
zkoušejícíhoVýsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových.
Uvysoce rizikové populace CLL Tabulka1
1. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC Calquence

Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
Přípravek Calquence vmonoterapii
nPoměr rizik95% CI
Všechny subjekty1550,30ano
ne
0,0,ne
0,0,ne
0,0,mutovaný
nemutovaný
0,0,ano
ne
0,0,ano
ne
0,0,pozorováno upacientů vrameni spřípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí
podlehodnocenízkoušejícího. Upřípravku Calquence nebylopodle hodnocení zkoušejícíhodosaženo mediánu
PFS a uIR/BR byl medián 16,8měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícíchvtabulce12.Kaplanova-Meierova křivkaproPFShodnocené INVje znázorněna na obrázkuTabulka12. Výsledky účinnosti v konečné analýze upacientů sCLL zkoušejících
Calquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího
idelalisib
+ rituximab nebo
bendamustine + rituximab
n=Přežití bez progrese*
Počet příhod Úmrtí CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění
*Podle hodnocení zkoušejícího
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p=0.0783pro OS.
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek3. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS -hodnoceníINVpři konečné analýze u pacientů sCLL
Čas od randomizace MěsícCalquenceVolba
zkoušejícího
Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní
napříč podskupinami, včetně vysoce rizikovýcha byly konzistentní sprimární analýzou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Calquence uvšech podskupin pediatrické populace sCLL upediatrické populaceviz bod4.25.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika uzdravých dobrovolníků a pacientů smalignitami B-buněk.Akalabrutinib vykazuje dávkovou
proporcionalitu a jak akalabrutinib, tak ACP-5862 vykazují téměř lineární PK vrozmezí dávek od do 250mg. Modelování populačníPK naznačuje, že PK akalabrutinibu a ACP-5862 jsou podobné
uvšech pacientů srozdílnými malignitami B-buněk. Při doporučeném dávkování 100mg dvakrát
denně upacientů smalignitami B-buněk plazmatické koncentrace vzávislosti na čase vustáleném stavu vprůběhu 24hodin maximální plazmatická koncentrace ACP-5862 byly 4166ng•h/ml, resp. 446ng/ml.
Bylo prokázáno, že tablety přípravku Calquence a tobolky přípravku Calquence jsou bioekvivalentní.
Tablety přípravku Calquence obsahují akalabrutinib-maleinát, solnou formu akalabrutinibu, která
vykazuje vyšší rozpustnost při vysokém pHnež bázeakalabrutinibu,což je aktivní obsah tobolek
přípravkuCalquence. Tablety Calquence tak mají lepší absorpci, když jsou kombinovány slátkami
snižujícími žaludečníkyseliny.
Absorpce
Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace Calquence
Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
Vliv potravy na akalabrutinib
Uzdravých subjektů po podání jednotlivé dávky 100mg akalabrutinibuve formětabletsvysoce
kalorickým jídlem svysokým obsahem tuku a 39gramů proteinůbyla snížena o69% a Tmaxbyl opožděn o1–2hodiny.
Distribuce
Reverzibilní vazba na proteiny lidské plazmy byla 99,4% uakalabrutinibu a 98,8% uACP-5862.
Průměrný poměr krev-plazma in vitrobyl 0,8 uakalabrutinibu a 0,7 uACP-5862. Průměrný
distribuční objem vustáleném stavu Biotransformace/metabolismus
In vitroje akalabrutinib metabolizován převážně prostřednictvím enzymů CYP3A a vmenším rozsahu
konjugací sglutathionem a hydrolýzou amidů. ACP-5862 byl identifikován jako hlavní metabolit
vplazmě, který byl dále metabolizován primárně oxidací prostřednictvím CYP3A sgeometrickým
průměrem expozice In vitro studie naznačují, že akalabrutinib vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně
neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.
In vitrostudie naznačují, že ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 nebo UGT2B7 a
pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.
Interakce stransportními proteiny
In vitrostudie naznačují, že akalabrutinib a ACP-5862 jsou substráty pro P-gp and BCRP. Souběžné
podávání sinhibitorem OATP1B1/1B3 Cmax, resp. AUC akalabrutinibu 1,2násobně, resp. 1,4násobněklinicky relevantní.
Akalabrutinib a ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibují P-gp, OAT1, OAT3,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a MATE2-K.Vklinicky relevantních koncentracíchmůže akalabrutinib
inhibovat střevní BCRP, zatímco ACP-5862 může inhibovat MATE1 relevantních koncentracích akalabrutinib neinhibuje MATE1, zatímco ACP-5862 neinhibuje BCRP.
Eliminace
Po jedné perorálně podané dávce 100mg akalabrutinibuve formětabletbyl jeho geometrický průměr
terminálníhopoločasueliminace 6,6hodin.
Upacientů smalignitami B-buněkbyla průměrná zdánlivá perorální clearance vpřípadě akalabrutinibu a 22l/hod vpřípadě ACP-Po podání jedné dávky 100mg radioaktivně značeného [14C]-akalabrutinibu bylo uzdravých subjektů
84% dávky vyloučeno stolicí a 12% dávky bylo vyloučeno močí, méně než 2% dávky bylo
vyloučeno jako nezměněný akalabrutinib.
Zvláštní populace
Na základě PK analýzy populace bylo zjištěno, že věk afroamerickájeho aktivního metabolitu ACP-Pediatrická populace
Upacientů do18let nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie spřípravkem Calquence.
Porucha funkce ledvin
Akalabrutinib je minimálně vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie spacienty sporuchou
funkce ledvin nebyla provedena.
Na základě populační PK analýzy nebyl u408pacientů slehkou poruchou funkce ledvin 60 a 89ml/min/1,73m2, hodnoceno podle MDRDledvin Farmakokinetika akalabrutinibu nebyla popsána upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin nižší než 29ml/min/1,73m2kreatininu vyššími než 2,5násobek institucionální horní hranice normy studií zahrnuti Porucha funkce jater
Akalabrutinib je metabolizován vjátrech. Ve studiích věnovaných poruchám funkce jater vporovnání
se subjekty snormální funkcí jater 1,5krát, resp. 5,3krát usubjektů slehkou skupině se středně těžkou poruchou funkce jater však nebyly významně ovlivněny markery relevantní
pro eliminační kapacitu pro léčiva, takže vliv středně těžké poruchy funkce jater byl pravděpodobně
vtéto studii podhodnocen. Na základě populační PK analýzy nebyl pozorován klinicky relevantní
rozdíl mezi subjekty slehkou bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN a jakékoliv ASTjater 5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Kancerogenita
Studie na kancerogenitu nebyly uakalabrutinibu provedeny.
Genotoxicita/mutagenita/fototoxicita
Akalabrutinib nebyl mutagenní vbakteriálním testu reverzní mutace, vin vitrotestu na
chromozomové aberace nebo vin vivomikronukleovém testu na buňkách kostní dřeně myší.
Na základěin vitrotestu fototoxicityspoužitím buněčné linie 3T3lze považovat riziko fototoxicity
akalabrutinibu učlověka za nízké.
Toxicita po opakovaných dávkách
Upotkanů byly pozorovány mikroskopické nálezy na pankreatu ostrůvkůsúrovní expozice, při které není pozorován nežádoucí účinek NOAELledvinách úrovni NOAEL usamců a samic potkanů odpovídají 0,6násobku, resp. 1násobku klinické expozice při
užívání doporučené dávky 100mg dvakrát denně. Nejnižší úroveň, při které byl pozorován nežádoucí
účinek ledvinách studii spotkany, byla 100mg/kg/den a bylo dosaženo hraniční expozice 4,2krát vyšší, než je klinická
expozice při doporučené dávce 100mg dvakrát denně. Ve studiích napsechtrvajících 9měsíců byla
NOAEL 10mg/kg/den odpovídající 3násobku klinické expozice podle AUC při doporučené klinické
dávce. Při 30mg/kg/den tubulární degenerace vledvinách, mírný pokles hmotnosti sleziny a přechodný minimální až mírný
pokles množství erytrocytů a zvýšení ALT a ALP. Srdeční toxicita upotkanů zánět, nekrózaběhem studií při dávkách nad maximální tolerovanou dávkou srdečními nálezy byla nejméně 6,8krát, respektive 25krát vyšší než klinická AUC. Reverzibilita
usrdečních nálezů nemohla být hodnocena, protože tyto nálezy byly pozorovány pouze při dávkách
překračujících MTD.
Reprodukční toxicita
Při expozicích usamců a samic potkanů odpovídajících 10násobku, resp. 9násobku klinické expozice
podle AUC při doporučené dávce nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.
Ubřezích potkanů při expozicích odpovídajících přibližně 9násobku AUC pacientů užívajících
doporučenou dávku 100mg dvakrát denně nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj a
přežití. Ve dvou reprodukčních studiích upotkanů byla při expozicích >2,3krátvyšších než je
klinická expozice při dávce 100mg dvakrát denně pozorována dystokie Přítomnost akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu byla potvrzena ve fetální plazmě potkanů.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny vmateřském mléce kojících potkanů.
Vembryofetální studii sbřezími králíky byly při úrovních expozice, které vedly kmaternální toxicitě
a byly 2,4krát vyšší než AUC při doporučeném dávkování učlověka, pozorovány snížená fetální
hmotnost a opožděnáosifikace.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
MannitolPotahová vrstvatablety
HypromelosaOxid titaničitý Triacylglyceroly se středním řetězcem
Žlutý oxid železitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduježádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr se symboly slunce/měsíce obsahující 8nebo 10potahovaných tablet. Krabička sobsahem
56 nebo 60tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu s místními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/EU/1/20/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:5. listopadu 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpisopřípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiDržitel rozhodnutí oregistracijeho registrace.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKATOBOLKY 100 MG
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Calquence 100mg tvrdé tobolky
acalabrutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje acalabrutinibum 100mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tvrdé tobolky
56tvrdých tobolek
60tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Polykejte celé.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/1479/001 56tvrdých tobolek
EU/1/20/1479/002 60tvrdých tobolek
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
calquence
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
CALQUENCE 100mgtobolky
acalabrutinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
Symbol slunce/měsíce
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKATABLETY 100 MG
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Calquence 100mg potahované tablety
akalabrutinib
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tabletaobsahuje 100 mg akalabrutinibu3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
56potahovaných tablet
60potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Polykejte celé.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/1479/00356potahovaných tablet
EU/1/20/1479/00460potahovaných tablet
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
calquence
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
6.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
CALQUENCE 100mg tablety
akalabrutinib
7.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
10.JINÉ
Symbol slunce/měsíce
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Calquence 100mg tvrdé tobolky
acalabrutinibum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se uVás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno vzávěru boduPřečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Calquencea k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquenceužívat
3.Jak se přípravek Calquenceužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5Jak přípravek Calquenceuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Calquence a kčemu se používá
Přípravek Calquence je léčivý přípravekpoužívaný kléčbězhoubného nádorového onemocnění
-Přípravek Calquence obsahuje léčivou látku akalabrutinib.
-Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných inhibitory Brutonovytyrosinkinázy Kčemuse přípravek Calquence používá
Přípravek Calquence se používá kléčbě dospělých pacientů schronickou lymfocytární leukemií
CLL je rakovina bílých krvinek zvané B-lymfocyty imunitního systému Jak přípravek Calquence funguje
Přípravek Calquence blokujeBTK,bílkovinu vtěle, kterápomáhá rakovinnýmbuňkám růst a
přežívat. Blokováním BTK pomáhá přípravek Calquence ničit a snižovatpočet rakovinných buněk a
zpomalovatrychlost onemocnění.
Jestliže máte otázky, jak přípravek Calquence fungujenebo proč Vám byl tento léčivý přípravek
předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquenceužívat
Neužívejtepřípravek Calquencejestliže:
-jste alergickývbodě6Pokud si nejste jistýUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Calaquence se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
-jestliže už jste někdy mělzvyšují riziko krvácení -jestliže máte infekci -jestliže jste nedávno podstoupilLékař může léčbu přípravkem Calquence ukončit před chirurgickým nebo stomatologickým
zákrokem.
-jestliže jste někdy mělmůže způsobit opětovnou aktivaci hepatitidyB. Lékař bude sledovatznámky této infekcebod4 „Možné nežádoucí účinky“-jestliže máte nebo jste mělúčinkyPoraďte seslékařem, jestliže se objevila nová léze nebo místní změna ve vzhledu kůže, protože
existujevysoké riziko vzniku rakoviny kůže, viz bod4.Používejte ochranné prostředky proti
slunečnímu záření a pravidelně si kontrolujte kůži.
LékařVámběhem léčby bude podle potřebykontrolovat krevní obraz.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípraveknepodávejte dětem nebo dospívajícím do 18let, protoženebylvtéto věkové
skupině studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Calquence
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru ovšech lécích,které užíváte,které jste
vnedávné době užívalznásledujících přípravků:
-antibiotika kléčběbakteriálníchinfekcí–např.klaritromycin
-přípravky kléčběplísňovýchinfekcí–např.posakonazol, itrakonazol, vorikonazol
-ketokonazol –přípravek kléčběCushingovasyndromuhormonukortizolu-přípravky kléčběinfekce HIV –např.indinavira ritonavir
-přípravky kléčběhepatitidyC-rifampicin -antibiotikum kléčběbakteriálníchinfekcí-přípravek kléčběmigrény-ergotamin
-přípravek kléčběnízkéhladinysodíku vkrvi -konivaptan
-přípravek kléčběvysokéhladinycukru vkrvi -metformin
-přípravky kprevenci odmítnutíorgánů po transplantaci-cyklosporin
-přípravky kléčbězáchvatů-pimozid -přípravek používaný kléčběTouretteovasyndromunekontrolovatelnýmipohybovými a zvukovými projevy)
-třezalka tečkovaná -rostlinný přípravek kléčbědeprese
-theofylin -přípravekpoužívaný při sípání, dušnosti a tlaku na hrudi
-přípravky, kterésnižují hladinu žaludeční kyseliny:
antacida-například uhličitan vápenatý
Užívejte přípravek Calquence2hodiny před nebo 2hodiny po užitítěchto přípravků.
blokátory receptoru histaminu-2 -jako je ranitidin a famotidin
Užívejtepřípravek Calquence 2hodiny před nebo 10hodin po užití těchto přípravků.
inhibitory protonové pumpy-jako je omeprazol
Během užívání přípravku Calquence se vyhněte užívání těchto přípravků.
-methotrexát -přípravek kléčběrevmatoidní artritidy, lupénkya ulcerózní kolitidy, tj.
onemocnění, kterájsou způsobenanesprávným fungováním imunitního systému.
Tento léčivý přípravek mábýt užíván nejméně 6hodin před nebo po užití přípravku
Calquence.
Léky, které zvyšují riziko krvácení
Při užívání přípravku Calquence můžete snadněji krvácet. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestru, jestliže užíváte jiné přípravky, které zvyšují riziko krvácení:
Protidestičkovélékyklopidogrel.
Antikogulační lékyTěhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete přípravek Calquence užívat.Je to proto, že přípravek Calquence může
poškodit Vaše nenarozené dítě.
Kojení
Běhemléčby přípravkem Calquencea 2dnypo podání poslední dávky přípravku Calquence nekojte.
Není známo, zda je přípravek Calquence vylučován do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že přípravek Calquence ovlivňuje Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud však pociťujete závrať, slabost nebo únavuběhemléčby přípravkem Calquence,nesmíteřídit
ani používat nástroje nebo stroje.
Příravek Calquence obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Calquenceužívá
Přípravek Calquence Vám předepíše lékař, který mázkušenosti spoužíváním přípravků kléčbě
rakoviny. Vždy užívejte přípravek Calquence přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste
jistýJakou dávku přípravku užívat
-Obvyklá dávka je jedna tobolka12hodin.
Jak přípravek užívat
-Tobolku spolkněte celoua zapijtevodou vpřibližněstejný čas každý den.
-Tobolku nekousejte, nerozpouštějte ani neotevírejte, protože to může změnitrychlost
vstřebávání léčivého přípravku.
-PřípravekCalquence můžete užívat sjídlem nebo mezi jídly.
-Na blistru simůžete zkontrolovat, kdy jste naposledy užilObrázky na blistru Vám pomohou užít přípravek ve správný čas –symbol sluncepro ranní
dávkua symbol měsícepro večerní dávku.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnavštivte nejbližší nemocnici.Vezměte si ssebou tobolky a tuto příbalovou informaci.
Jestliže jste zapomněl-Pokud jste zapomnělsi vzpomenete. Další dávku užijte vpravidelnoudobu.
-Pokud uplynulyvíce než 3hodinyod doby propravidelnoudávku, vynechte zapomenutou
dávku. Další dávku užijte vpravidelnoudobu.
-Nezdvojnásobujte následující dávku přípravkuCalquence, abyste nahradildávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Přestaňte užívat přípravek Calquence a ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nejbližší
nemocnici, jestliže se uVás vyskytne kterýkoli znásledujících příznaků:
Krvácení. Příznaky mohou zahrnovat černoustolicinebo stoliciskrví, růžovounebo hnědou
moč, krvácení znosu, modřiny, neočekávanékrvácení, zvracení nebo vykašlávání krve, závratě,
slabost, zmatenost.
Infekce. Příznaky mohou zahrnovat horečku, zimnici, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel,
dušnost [zápal plic, velmi častý nežádoucí účineknebo infekceplísní rodu Aspergillus, méně častý nežádoucí účinek100lidíČasté nežádoucí účinky rychlý srdeční rytmus, vynechávání srdečního rytmu, slabý nebo nepravidelnýtep, závratě, pocit
slabosti, nepříjemné pocity na hrudi nebo dušnost známých jako fibrilace síní a flutter síníMéně časté závažné nežádoucí účinky horečka, zimnice, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, dušnost, epileptické záchvaty,
nepravidelnýsrdeční rytmus, tmavánebo kalnámoč, neobvykláúnava, bolestsvalů nebo
kloubů. To mohou být příznaky syndromunádorového rozpadu -stav způsobený rychlým
rozpademnádorovýchbuněk.
Další nežádoucíúčinky:
Velmi časté bolest svalůnebo kloubů
bolest hlavy
vyrážka
únava, slabost nebo ztrátaenergie
žaludeční nevolnost stolicesnížený počet červených krvinek, snížený počet neutrofilů počet buněk, které pomáhají srážet krevvysoký krevní tlak
závrať
bolest hlavy, tlak vočích, nosenebo voblasti lícíbolest vkrku a rýma infekce horních cest dýchacích
infekce močových cest během léčby přípravkem Calquence se můžeobjevit nový druhrakoviny, včetně rakoviny kůže
Časté -zánět průdušek -pásový opa
Méně časté ztráta paměti, potíže smyšlením, potíže schůzí nebo ztráta zraku -to mohou být příznaky
závažné infekce mozku horečka, zimnice, slabost, zmatenost, nevolnost a zežloutnutí kůže nebo očního bělma
lymfocytóza Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.Stejně postupujte
vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Calquenceuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Calquenceobsahuje
Léčivou látkou jeacalabrutinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje acalabrutinibum 100mg.
Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety:mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně
předbobtnalýkukuřičnýškrob, magnesium-stearát Tobolka:želatina, oxid titaničitý roztok amoniaku.
Jakpřípravek Calquencevypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Calquence je tvrdá želatinová tobolka se žlutým tělemamodrým víčkemovelikosti 20mm
soznačením „ACA100mg“ černým inkoustem.
Přípravek Calquence se dodává vhliníkových blistrech po 6nebo 8tvrdých tobolkách. Krabička
obsahuje56nebo 60tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
Výrobce
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 Lietuva
UAB AstraZenecaLietuva
Tel: +370 5 България
АстраЗенека България ЕООД
Тел: +359 Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel: +36 1 883 Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 Ελλάδα
l2LJن‡ˆB аýn sén oimé,nn
Österreich
l2LJŮEspaña
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +48 22245 73 France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals Tel: +353 1609 Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 Italia
l2LJŮPŘHB аý- ns nnmnt,nn
Suomi/Finland
l2LJŮΚύπρος
‹ˆŒŽ ‘’“’”•Ž–— ˜Ž™
†‡ˆB аý,m sst-nýn,
Sverige
l2LJŮPŘHB аto i ,,ý sonnn
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 United Kingdom AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro pacienta
Calquence 100mg potahované tablety
akalabrutinib
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
obezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se uVás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno vzávěru boduPřečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékolidalší otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Calquencea k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquenceužívat
3.Jak se přípravek Calquenceužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5Jak přípravek Calquenceuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Calquence a kčemu se používá
Přípravek Calquence je léčivý přípravek používaný kléčbě zhoubného nádorového onemocnění
-Přípravek Calquence obsahuje léčivou látku akalabrutinib.
-Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných inhibitory Brutonovytyrosinkinázy Kčemu se přípravek Calquence používá
Přípravek Calquence se používá kléčbě dospělých pacientů schronickou lymfocytární leukemií
CLL je rakovina bílých krvinek zvané B-lymfocyty imunitního systému Jak přípravek Calquence funguje
Přípravek Calquence blokuje BTK, bílkovinu vtěle, která pomáhá rakovinným buňkám růst a
přežívat. Blokováním BTK pomáhá přípravek Calquence ničit a snižovat počet rakovinných buněk a
zpomalovat rychlost onemocnění.
Jestliže máte otázky, jak přípravek Calquence funguje nebo proč Vám byl tento léčivý přípravek
předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquenceužívat
Neužívejte přípravek Calquence jestliže:
-jste alergickývbodě6Pokud si nejste jistýUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Calaquence se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
jestliže už jste někdy mělzvyšují riziko krvácení jestliže máte infekci jestliže jste nedávno podstoupilLékař může před chirurgickým nebo stomatologickým zákrokemléčbu přípravkem Calquence
ukončit.
jestliže jste někdy mělmůže způsobit opětovnou aktivaci hepatitidyB. Lékař bude sledovat známky této infekcebod4 „Možné nežádoucí účinky“jestliže máte nebo jste mělúčinkyPoraďte se slékařem, jestliže se objevila nová léze nebo místní změna ve vzhledu kůže, protože
existuje vysoké riziko vzniku rakoviny kůže, viz bod4. Používejte ochranné prostředky proti
slunečnímu záření a pravidelně si kontrolujte kůži.
Lékař Vám během léčby bude podle potřeby kontrolovat krevní obraz.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem nebo dospívajícím do 18let, protože nebyl vtéto věkové
skupině studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Calquence
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru ovšech lécích, které užíváte, které jste
vnedávné době užívalznásledujících přípravků:
antibiotika kléčbě bakteriálních infekcí –např. klarithromycin
přípravky kléčbě plísňových infekcí –např. posakonazol, itrakonazol, vorikonazol
ketokonazol –přípravek kléčbě Cushingova syndromu hormonu kortizolu)
přípravky kléčbě infekce HIV –např. indinavir a ritonavir
přípravky kléčbě hepatitidy C rifampicin -antibiotikum kléčbě bakteriálních infekcí přípravek kléčbě migrény -ergotamin
přípravek kléčbě nízké hladiny sodíku vkrvi -konivaptan
přípravek kléčbě vysoké hladiny cukru vkrvi -metformin
přípravky kprevenci odmítnutí orgánů po transplantaci-cyklosporin
přípravky kléčbě záchvatů pimozid -přípravek používaný kléčbě Touretteova syndromu nekontrolovatelnými pohybovými a zvukovými projevy)
třezalka tečkovaná -rostlinný přípravek kléčbě deprese
theofylin -přípravek používaný při sípání, dušnosti a tlaku na hrudi
methotrexát -přípravek kléčbě revmatoidní artritidy, lupénky a ulcerózní kolitidy, tj.
onemocnění, která jsou způsobena nesprávným fungováním imunitního systému.
Tento léčivý přípravek má být užíván nejméně 6hodin před nebo po užití přípravku
Calquence.
Spolu stabletami Calquence můžete užívat léky snižujícítvorbužaludeční kyseliny, jako jsou antacida
Léky, které zvyšují riziko krvácení
Při užívání přípravku Calquence můžete snadněji krvácet. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestru, jestliže užíváte jiné přípravky, které zvyšují riziko krvácení:
Protidestičkové léky klopidogrel.
Antikogulační léky Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se,že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete přípravek Calquence užívat. Je to proto, že přípravek Calquence může
poškodit Vaše nenarozené dítě.
Kojení
Během léčby přípravkem Calquence a 2dny po podání poslední dávky přípravku Calquence nekojte.
Není známo, zda je přípravek Calquence vylučován do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že přípravek Calquence ovlivňuje Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud však pociťujete závrať, slabost nebo únavuběhem léčby přípravkem Calquence, nesmíte řídit
ani používat nástroje nebo stroje.
Příravek Calquence obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravek Calquenceužívá
Přípravek Calquence Vám předepíše lékař, který má zkušenosti spoužíváním přípravků kléčbě
rakoviny. Vždy užívejte přípravek Calquence přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste
jistýJakou dávku přípravku užívat
-Obvyklá dávka je jedna tableta12hodin.
Jak přípravek užívat
-Tabletuspolkněte celou a zapijtevodou vpřibližně stejný čas každý den.
-Tabletunekousejte, nedrťte, nerozpouštějte ani nerozdělujte.
-Přípravek Calquence můžete užívat sjídlem nebo mezi jídly.
-Na blistru si můžete zkontrolovat, kdy jste naposledy užilObrázky na blistru Vám pomohou užít přípravek ve správný čas –symbol slunce pro ranní
dávku a symbol měsíce pro večerní dávku.
Jestliže jste užilJestliže jste užilnavštivte nejbližší nemocnici. Vezměte si ssebou tabletya tuto příbalovou informaci.
Jestliže jste zapomněl-Pokud jste zapomnělsi vzpomenete. Další dávku užijte vpravidelnou dobu.
-Pokud uplynuly více než 3hodiny od doby pro pravidelnou dávku, vynechte zapomenutou
dávku. Další dávku užijte vpravidelnou dobu.
-Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Calquence, abyste nahradildávku.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Přestaňte užívat přípravek Calquence a ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nejbližší
nemocnici, jestliže se uVás vyskytne kterýkoli znásledujících příznaků:
Krvácení. Příznaky mohou zahrnovat černou stolici nebo stolici skrví, růžovou nebo hnědou
moč, krvácení znosu, modřiny, neočekávané krvácení, zvracení nebo vykašlávání krve, závratě,
slabost, zmatenost.
Infekce. Příznaky mohou zahrnovat horečku, zimnici, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel,
dušnost [zápal plic, velmi častý nežádoucí účineknebo infekce plísní rodu Aspergillus, méně častý nežádoucí účinek100lidíČasté nežádoucí účinky rychlý srdeční rytmus, vynechávání srdečního rytmu, slabý nebo nepravidelný tep, závratě, pocit
slabosti, nepříjemné pocity na hrudi nebo dušnost známých jako fibrilace síní a flutter síníMéně časté závažné nežádoucí účinky horečka, zimnice, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, dušnost, epileptické záchvaty,
nepravidelný srdeční rytmus, tmavá nebo kalná moč, neobvyklá únava, bolest svalů nebo
kloubů. To mohou být příznaky syndromu nádorového rozpadu -stav způsobený rychlým
rozpadem nádorových buněk.
Další nežádoucí účinky:
Velmi časté bolest svalů nebo kloubů
bolest hlavy
vyrážka
únava, slabost nebo ztráta energie
žaludeční nevolnost stolicesnížený počet červených krvinek, snížený počet neutrofilů počet buněk, které pomáhají srážet krev vysoký krevní tlak
závrať
bolest hlavy, tlak vočích, nose nebo voblasti lící bolest vkrku a rýma infekce horních cest dýchacích
infekce močových cest během léčby přípravkem Calquence se může objevit nový druh rakoviny, včetně rakoviny kůže
Časté -zánět průdušek -pásový opa
Méně časté ztráta paměti, potíže smyšlením, potíže schůzí nebo ztráta zraku -to mohou být známky
závažné infekce mozku horečka, zimnice, slabost, zmatenost, nevolnost a zežloutnutí kůže nebo očního bělma
lymfocytóza Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.Stejně postupujte
vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Calquence uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Calquence obsahuje
Léčivou látkou je akalabrutinib. Jedna potahovaná tabletaobsahuje 100 mg akalabrutinibuakalabrutinib-maleinátDalšími složkami jsou:
jádro tablety: mannitolhyprolosa potahová vrstva: hypromelosase středním řetězcem, žlutý oxid železitý Přípravek Calquence je oranžová, 7,5 x 13mm oválná, bikonvexní tableta svyraženým „ACA 100“ na
jedné straně a hladká na druhé straně.
Přípravek Calquence se dodává vhliníkových blistrech po 8 nebo 10potahovaných tablet. Na každém
blistru jsou symboly slunce/měsíce, které Vám pomohou užítdávku ve správný čas –slunce pro ranní
dávku a měsíc pro večerní dávku. Blistr se symbolem slunce i měsíceobsahujestejný přípravek.
Baleníobsahuje buď 56,nebo 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
Výrobce
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57Södertälje
Švédsko
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 Lietuva
UAB AstraZenecaLietuva
Tel: +370 5 България
δαÖñâΚύπύρâ ος~âñ€ ‚ƒƒ„
…ύ~B аý,- stt,,nnn
Luxembourg/Luxemburg
l2LJŮPAH=PŘHB аýs s ýmn ti éé
Česká republika
AstraZeneca CzechRepublic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel: +36 1 883 Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 Deutschland
l2LJŮNederland
l2LJŮPŘHB аýé m- ýoý ssss
Eesti
l2LJŮPŘHB аýms o,t- onn
Norge
l2LJŮΕλλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +48 22245 73 France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals Tel: +353 1609 Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 Italia
l2LJŮPŘHB аý- ns nnmnt,nn
Suomi/Finland
l2LJŮΚύπρος
‹ˆŒŽ ‘’“’”•Ž–— ˜Ž™
†‡ˆB аý,m sst-nýn,
Sverige
l2LJŮPŘHB аto i ,,ý sonnn
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 United Kingdom AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY VREGISTRACI
Vědecké závěry
Sohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy akalabrutinib,dospěl výbor CHMP ktěmto vědeckým závěrům:
Sohledem na dostupné údaje o výskytu hypertenze vklinických studiícha vliteratuřea s ohledem na
možný účinek společný pro danou skupinu léčivpovažuje výbor PRAC kauzální vztah mezi
akalabrutinibem a hypertenzíza přinejmenším opodstatněně možný. Výbor PRAC dospěl kzávěru, že
informace o přípravku obsahujícímakalabrutinibmají být odpovídajícím způsobem doplněny.
Výbor CHMP souhlasí svědeckými závěry výboru PRAC.
Zdůvodnění změny vregistraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se akalabrutinibuvýbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího akalabrutinibzůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že vinformacích opřípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu vregistraci.