Budenofalk

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy působící lokálně
ATC kód: A07EA06

Přesný mechanismus účinku budesonidu v léčbě Crohnovy nemoci není dosud plně objasněn.
Výsledky klinických farmakologických studií a dalších kontrolovaných klinických studií jasně
ukazují, že účinek budesonidu je založen především na místním působení ve střevě. Budesonid je
glukokortikoid se silným lokálním protizánětlivým účinkem.

V dávkách ekvivalentních systémovým glukokortikoidům budesonid ovlivňuje osu hypotalamus-
hypofýza-kůra nadledvin a markery zánětu významně menší mírou. Budenofalk vykazuje vliv na
plazmatické hladiny kortisolu, který je závislý na dávce a který je při doporučeném dávkování 9 mg
budesonidu denně významně nižší než při použití ekvivalentních dávek systémových glukokortikoidů.

8/12
Klinická účinnost a bezpečnost

Crohnova nemoc

Klinické studie u dospělých pacientů s Crohnovou nemocí
V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě maskované studii s placebem u pacientů s mírnou až
středně těžkou formou Crohnovy nemoci (200ascendens byla účinnost dávky 9 mg budesonidu v jedné dávce (9 mg OD (jednou denně))
porovnávána s léčbou dávkou 3 mg budesonidu třikrát denně (3 mg TID (třikrát denně)).
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů v remisi (CDAI<150) po 8týdnech.
Celkem bylo do studie zařazeno 471 pacientů (full analysis set, FAS), 439 pacientů bylo ve skupině
sledované podle protokolu (PP analysis set). Nebyly žádné významné rozdíly v základních
charakteristikách obou skupin. Při potvrzující analýze bylo ve skupině s 9 mg budesonidu (9 mg OD)
v remisi 71,3 % pacientů a ve skupině s 3 mg budesonidu (3 mg TID) 75,1 % pacientů (PP)
(p = 0,01975), což ukázalo srovnatelnou účinnost 9 mg budesonidu (9 mg OD) oproti 3 mg
budesonidu (3 mg TID).

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky.

Klinické studie u pediatrických pacientů s Crohnovou nemocí
Dvě randomizované, kontrolované studie s Budenofalkem zahrnovaly pacienty ve věku 8 až 19 let
s mírnou až středně těžkou aktivní formou Crohnovy nemoci (PCDAI /pediatrický CD index aktivity/
12,5–40) se zánětem v ileální oblasti, ileokolické nebo izolovaně v kolon.

V první studii bylo celkem 33 pacientů léčeno buď 9 mg budesonidu za den (3 mg TID) po dobu
týdnů, následně 6 mg budesonidu denně během dalšího týdne (9.) a 3 mg budesonidu denně během
dalšího týdne (10.) nebo prednisonem (40 mg denně po dobu 2 týdnů, dále postupně snižovanou
dávkou o 5 mg týdně až k úplnému vysazení). Remise (PCDAI ≤10) bylo dosaženo v 9 případech z (47,3 %) u skupiny léčené budesonidem (ve 4. a 12. týdnu), v 8 ze 14 případů (57,1 % ve 4. týdnu) a
v 7 ze 14 případů (50 % ve 12. týdnu) u skupiny léčené prednisonem.

Druhá studie zahrnovala 70 dětí s Crohnovou nemocí, srovnávala dvě dávkovací schémata
budesonidu: pacienti ve skupině 1 byli léčeni dávkou 9 mg budesonidu denně (3 mg TID) po dobu
týdnů a následně dávkou 6 mg budesonidu denně (3 mg BID (2krát denně)) během dalších 3 týdnů.
Ve skupině 2 byli pacienti léčeni dávkou 12 mg budesonidu denně (3 mg TID a 3 mg OD) po dobu týdnů a poté 3 týdny dávkou 9 mg budesonidu denně (3 mg TID) a 6 mg budesonidu denně (3 mg
BID). Průměrný pokles PCDAI v 7. týdnu byl definován jako primární cílový parametr účinnosti.
Tento pokles byl významný u obou skupin. Pokles byl výraznější u skupiny 2, ale rozdíl mezi
skupinami nebyl statisticky významný. Sekundární cílový parametr: zlepšení (definovaný jako pokles
PCDA I≥ 10 bodů) byl pozorován u 51,4 % pacientů ze skupiny 1 a u 74,3 % pacientů ze skupiny (statisticky nevýznamný); remise (PDCAI ≤ 12,5) nastala u 42,9 % pacientů ze skupiny 1 oproti
65,7 % ze skupiny 2 (statisticky nevýznamné).

Mikroskopická kolitida

Klinické studie navození remise u kolagenní kolitidy
Účinnost a bezpečnost budesonidu při navození remise u kolagenní kolitidy byla hodnocena ve dvou
prospektivních, dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných multicentrických
studiích u pacientů s aktivní kolagenní kolitidou.
V jedné studii bylo 30 pacientů randomizováno k léčbě 9 mg budesonidu denně, 25 pacientů k léčbě
g mesalazinu denně a 37 pacientů k podávání placeba. Primární proměnnou účinnosti byl počet
pacientů v klinické remisi, definovaný jako ≤ 3 stolice denně. Primárního cílového parametru dosáhlo
80 % pacientů léčených budesonidem, 44 % pacientů léčených mesalazinem a 59,5 % pacientů ve
skupině s placebem (budesonid vs. placebo p = 0,072). Na základě jiné definice klinické remise, která
bere v úvahu také konzistenci stolice, tedy průměrně < 3 stolice denně a průměrně < 1 vodnatá stolice
denně v posledních 7 dnech před posledním užitím hodnoceného přípravku, dosáhlo remise 80 %
pacientů ve skupině s budesonidem, 32,0 % pacientů ve skupině s mesalazinem a 37,8 % pacientů ve
9/12
skupině s placebem (budesonid vs. placebo: p < 0,0006). Budesonid byl bezpečný a pacienti jej dobře
snášeli. Žádná z nežádoucích příhod ve skupině s budesonidem nebyla považována za související
s přípravkem.
V jiné studii bylo 14 pacientů randomizováno k léčbě 9 mg budesonidu denně a 14 pacientů
k podávání placeba. Primární proměnnou účinnosti byla klinická odpověď definovaná jako pokles na
≤ 50 % aktivity onemocnění zaznamenaný ve výchozím stavu; klinická aktivita onemocnění byla
definována jako počet stolic během posledních 7 dní. Klinické odpovědi dosáhlo 57,1 % pacientů ve
skupině s budesonidem a 21,4 % pacientů ve skupině s placebem (p = 0,05). Budesonid byl bezpečný
a pacienti jej dobře snášeli. Ve skupině s budesonidem nedošlo k žádným závažným nežádoucím
účinkům.

Klinická studie udržení remise u kolagenní kolitidy
Klinická účinnost a bezpečnost budesonidu při udržení remise u kolagenní kolitidy byla hodnocena
v prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii
u pacientů s kolagenní kolitidou v klidové fázi.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi po dobu 52 týdnů. Remise byla
definována jako průměrně < 3 stolice/den, z toho průměrně < 1 vodnatá stolice/den v týdnu před
poslední návštěvou, a absence relapsu v průběhu 1 roku léčby. Relaps byl definován jako průměrně
≥ 3 stolice/den, z toho průměrně ≥ 1 vodnatá stolice/den v průběhu předchozího týdne.

Ve dvojitě zaslepené fázi bylo k léčbě randomizováno 92 pacientů (44 pacientů k léčbě budesonidem,
48 pacientů k podávání placeba); pacientům byla podána alespoň jedna dávka hodnoceného přípravku
(soubor pro kompletní analýzu, FAS). Dávkování bylo 6 mg budesonidu/den střídavě se 3 mg
budesonidu/den (to odpovídá průměrné denní dávce 4,5 mg budesonidu). Primárního cílového
parametru dosáhlo podle závěrečné analýzy výrazně více pacientů ve skupině s budesonidem (61,4 %)
ve srovnání s počtem pacientů ve skupině s placebem (16,7 %). Tím byla prokázána superiorita
budesonidu nad placebem (p < 0,001).

Klinická studie navození remise u lymfocytární kolitidy
Klinická účinnost a bezpečnost budesonidu při navození remise u lymfocytární kolitidy byla
hodnocena v prospektivní, dvojitě zaslepené, dvojitě maskované, randomizované, placebem
kontrolované multicentrické studii u pacientů s aktivní lymfocytární kolitidou.
Primárním cílovým parametrem byla míra klinické remise, definovaná jako maximálně 21 stolic,
z toho ne více než 6 vodnatých stolic, v posledních 7 dnech před poslední návštěvou.
Randomizováno bylo 57 pacientů (jak ve skupině s budesonidem, tak ve skupině s mesalazinem i
skupině s placebem to bylo 19 pacientů); pacientům byla podána alespoň jedna dávka hodnoceného
přípravku (budesonid: 9 mg OD; mesalazin: 3 g OD). Léčba trvala 8 týdnů.
Primárního cílového parametru dosáhlo podle konfirmační analýzy výrazně více pacientů ve skupině
s budesonidem (78,9 %) ve srovnání s počtem pacientů ve skupině s placebem (42,1 %). Tím byla
prokázána superiorita budesonidu nad placebem (p = 0,010). Ve skupině s mesalazinem dosáhlo
remise 63,2 % pacientů (p = 0,097).

Autoimunitní hepatitida

Klinické studie u dospělých pacientů s autoimunitní hepatitidou
V prospektivní dvojitě zaslepené randomizované multicentrické studii bylo 207 pacientů
s autoimunitní hepatitidou (AIH) bez cirhózy léčeno iniciální denní dávkou 9 mg budesonidu
(n = 102) po dobu až 6 měsíců nebo dávkou 40 mg/den prednisonu (klesající až na 10 mg/den,
n = 105). Při biochemické remisi byla dávka budesonidu redukována na 6 mg/den. Během studie
pacienti dostávali také 1–2 mg/kg/den azathioprinu. Primárním složeným cílovým parametrem byla
kompletní biochemická remise (tj. normální hodnoty AST a ALT v séru) bez výskytu předem
určených, pro steroidy specifických, vedlejších účinků během 6 měsíců. Tohoto primárního cílového
parametru bylo dosaženo u 47 % pacientů ve skupině s budesonidem a u 18 % pacientů s ve skupině
s prednisonem (p < 0,001).
Sekundární proměnné účinnosti po 6 měsících: kompletní biochemická remise nastala u 60 % a 39 %
pacientů ve skupině užívající budesonid respektive prednison (p = 0,001). U 72 % pacientů ve skupině
užívající budesonid a u 47 % pacientů ve skupině užívající prednison se neprojevily pro steroidy
10/12
specifické vedlejší účinky (p < 0,001). Průměrné snížení IgG a γ-globulinových koncentrací a pokles
počtu pacientů s elevací IgG a γ-globulinových koncentrací neukázaly žádné rozdíly mezi oběma
léčenými skupinami.

Všem pacientů byla nabídnuta následná otevřená fáze léčby dalších 6 měsíců po ukončení
kontrolované dvojitě zaslepené fáze studie. 176 pacientů tuto léčbu podstoupilo a užívalo denní dávku
mg budesonidu v kombinaci s azathioprinem v dávce 1–2 mg/kg/den. Počet pacientů v biochemické
remisi a počet pacientů s kompletní odpovědí (statisticky nevýznamnou) byl vyšší v původní skupině
s budesonidem (kompletní odpověď u 60 % a biochemická remise u 68,2 % pacientů na konci
otevřené fáze studie) než ve skupině s prednisonem (kompletní odpověď u 49 % pacientů a
biochemická remise u 50,6 % pacientů na konci otevřené fáze studie).

Klinická studie u pediatrických pacientů s autoimunitní hepatitidou
Bezpečnost a účinnost budesonidu byla sledována u 46 pediatrických pacientů (11 chlapců a 35 dívek)
ve věku 9 až 18 let, jako podskupina během výše zmíněné klinické studie. 19 pediatrických pacientů
bylo léčeno budesonidem a 27 dostávalo aktivní kontrolu (prednison) pro navození remise s denní
dávkou 9 mg budesonidu. Po 6 měsících studie 42 pacientů pokračovalo dalších 6 měsíců v následné
otevřené fázi studie léčbou budesonidem.
Počet kompletních respondérů (definovaných jako pacienti s biochemickou odpovědí, tj. s normálními
hodnotami jaterních aminotransferáz (AST, ALT) a bez výskytu vedlejších účinků specifických pro
steroidy) byl u pacientů do 18 let významně nižší ve srovnání s dospělými pacienty. Mezi oběma
skupinami nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl. Po následné léčbě budesonidem po dobu
dalších 6 měsíců byl počet pediatrických pacientů s kompletní odpovědí stále mírně nižší v porovnání
s dospělými pacienty, ale rozdíl mezi věkovými skupinami byl menší. Nebyl pozorován žádný
významný rozdíl v počtu pacientů s kompletní odpovědí mezi skupinou pacientů původně léčenými
prednisonem a skupinou léčenou budesonidem.