Brilique

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profiltikagreloru byl hodnocen ve dvou velkých „outcome“ klinických studiích fáze Ve studii PLATO byl upacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby vdůsledku
nežádoucích účinků než uklopidogrelu tikagreloru zjištěn vyššívýskyt přerušení léčby vdůsledkunežádoucích účinků ve srovnání se
samotnou ASA hlášeným nežádoucím účinkem upacientů léčenýchtikagrelorem bylo krvácenía dušnost bod4.4Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány ve studiích stikagreloremnebo byly hlášeny
zporegistračního sledování Nežádoucí účinky jsouuvedenypodle terminologie MedDRAtřídorgánových systémůVkaždé SOC jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií četností. Četnostijsou definovány podle
následující konvence: velmi časté <1/100údajů nelze určitTabulka 1Nežádoucí účinky podle četnosti a třídy orgánových systémů SOC
Velmi častéČastéMéně častéNení známo
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
Krvácení
znádorua
Poruchy krve a
lymfatického systému
Krvácení
vdůsledku
poruchy krveb
Trombotická
trombocytopeni
cká purpurac
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita
zahrnující
angioedémc
Poruchy metabolismu
a výživy
HyperurikemiedDna/dnavá
artritida
Psychiatrické poruchyZmatenost
Poruchy nervového
systému
Závrať, synkopa,
bolest hlavy
Intrakraniální
krvácením
Poruchy okaOční krváceníe
Poruchy oka a
labyrintu
VertigoKrvácení zucha
.6pbTqu ce6iJdgBradyarytmie,
AV blokádac
Cévní poruchyHypotenze
Respirační, hrudnía
mediastinální poruchy
DušnostKrvácení
zrespiračního
systémuf
SOC
Velmi častéČastéMéně častéNení známo
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krváceníg, průjem,
nauzea,
dyspepsie, zácpa
Retroperitoneální
krvácení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Subkutánní nebo
kožní krváceníh,
vyrážka, svědění
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové krváceníi
Poruchy ledvin a
močových cest
Krvácení
zmočových cestj
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Krvácení
zreprodukčních
orgánůk
VyšetřeníZvýšenýkreatinin
vkrvid
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Krvácení po
chirurgickém
zákroku,
traumatické
krváceníl
anapř. krvácení zkarcinomu močového měchýře, žaludečního karcinomu, karcinomutlustého střeva
bnapř.zvýšená tendence ktvorbě modřin, spontánní hematomy, hemoragická diatéza
cidentifikované zporegistračních zkušeností
dčetnosti odvozené zlaboratorních měřenízvýchozí hodnoty pod nebo vrozmezí normálních referenčníchhodnot. Zvýšení kreatininu o>50%
oproti výchozí hodnotěenapř. krvácení ze spojivky,sítnice a nitrooční krvácení
fnapř. epistaxe, hemoptýza
gnapř. krvácení zdásní,konečníku, žaludečníchvředů
hnapř. ekchymóza, kožní krvácení, petechie
inapř. hemartróza, svalové krvácení
jnapř. hematurie, hemoragická cystitida
knapř. vaginální krvácení, hematospermie, postmenopauzální krvácení
lnapř. kontuze, traumatický hematom, traumatické krvácení
mnapř. spontánní, při provádění lékařského výkonuči traumatické intrakraniální krvácení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácení
Zjištění okrvácení ve studii PLATO
Celkový přehled krvácivých příhod ve studii PLATO je uvedenvTabulce Tabulka 2Analýza všech krvácivých příhod, odhadyve škále Kaplan-Meierpo 12měsících
Tikagrelor
90mg dvakrát
denně
N=Klopidogrel
N=p-hodnota*
PLATO celkem velké11,611,20,PLATO velké fatální/život
ohrožující
5,85,80,Non-CABG PLATO velké4,53,80,Neprocedurální PLATO velké3,12,30,PLATO celkem velké + malé16,114,60,Neprocedurální PLATO velké +
malé
5,94,3?$
=
7
#>?B>?>?<B
=
7
#_

$$?:$?B?H;>;
Definice kategorií krvácení:
Velké fatální/život ohrožující krvácení: klinicky zjevné spoklesem hemoglobinu o >50g/l nebo
podání≥4transfuzí červených krvinek; nebofatální; nebo intrakraniální; nebo intraperikardiální se
srdeční tamponádou; nebo shypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí vyžadující podání
vosopresorů nebo chirurgický zákrok.
Velké ostatní: klinicky zjevné spoklesem hemoglobinu o30-50g/l nebopodání2-3transfuzí
červených krvinek; nebo významně invalidizující.
Malé krvácení: vyžadující lékařskou intervenci kzastavení nebo léčbě krvácení.
TIMI velké krvácení: klinicky zjevné spoklesem hemoglobinu o>50g/l nebo intrakraniální
krvácení.
TIMImalé krvácení: klinicky zjevné spoklesem hemoglobinu o30-50g/l.
*p-hodnota vypočtena zCox proporcionálního modeluriziksléčebnými skupinami jako jedinou
vysvětlující proměnnou
Tikagrelora klopidogrel se neliší ve frekvenci PLATO velké fatální/život ohrožující krvácení, PLATO
celkové velké krvácení, TIMI velké krvácení nebo TIMImalé krvácení objevilo více PLATO kombinovaných velkých + malých krvácení ve srovnání sklopidogrelem.
Několik pacientů ve studii PLATO mělo fatální krvácení: 20sklopidogrelem Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, geografická příslušnost, jiné ovlivňující podmínky, souběžná
léčba a lékařskáanamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebotranzitorní ischemické
ataky, nemají předpovědní hodnotu ve vztahu kcelkovému nebo neprocedurálnímu velkému PLATO
krvácení. Nebyla identifikována žádná specifická skupina srizikem jakéhokoliv krvácení.
Krvácení vztahující se kCABG:
Ve studii PLATO mělo 42% z1584pacientů voperování koronárního arteriálního bypassu nepředstavuje rozdíl mezi léčebnými skupinami. FatálníCABG krvácení se objevilo u6pacientů
vkaždéléčebné skupině Non-CABG krvácení a krvácení, které není spojeno svýkonem:
Tikagrelora klopidogrel se neliší vnon-CABG krvácení definovaném podle PLATO jako velké
fatální/život ohrožující krvácení, ale krvácení definovaná podle PLATO jako celkem velká krvácení,
TIMI velká, TIMI velká + malá jsou častější utikagreloru. Podobně, pokudse neuvažují krvácení,
která souvisejí svýkonem, je krvácení častější utikagreloru ve srovnání sklopidogrelem Přerušení léčby vdůsledku neprocedurálního krvácení bylo častější utikagreloru uklopidogrelu Intrakraniální krvácení:
Více intrakraniálních krvácení bylo utikagreloruuklopidogrelu 1uklopidogrelu. Nebyl zjištěn rozdíl vcelkovémpočtu smrtelných krvácení.
Krvácení ve studii PEGASUS
Celkové výsledky krvácivých příhod ve studii PEGASUS jsou uvedeny vTabulceTabulka3Analýzavšech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po 36měsících
Tikagrelor 60mg
dvakrát denně+ ASA
N=Samotná
ASA
N=Cílové parametry bezpečnostiKM%Poměrrizik
KM%p-hodnota
TIMI-definované kategorie krvácení
TIMIvelké2,32,32vyžadující lékařskou pozornost
16,62,PLATO velké3,52,57TIMI velké:Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, neboklinicky zjevné krvácení doprovázené
poklesem hemoglobinu Fatální:Krvácivápříhoda, která přímo vede ke smrti vprůběhu 7dnů.
ICH:Intrakraniální krvácení.
JinéTIMI velké:Nefatálnínon-ICH TIMI velké krvácení.
TIMI malé:Klinicky zjevné spoklesem hemoglobinu o30-50g/l.
TIMI vyžadující lékařskou pozornost:Vyžadující intervenci, nebo vedoucí khospitalizaci, nebourychlené
vyhodnocení.
PLATO velké fatální/život ohrožující:Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo intraperikardiální
nebo stamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokemnebo závažnou hypotenzívyžadující podání
vasopresorů/inotropních láteknebo operacinebo klinicky zjevnékrvácení spoklesem hemoglobinu o30-50g/l
nebopodání ≥4transfuzí červených krvinek.
PLATO velké jiné:Významně omezující, nebo klinicky zjevnékrvácení spoklesem hemoglobinu o30-50g/l,
nebo podání2-3transfuzí červených krvinek.
PLATO malé:Vyžadující lékařskou intervenci kzastavení nebo léčbě krvácení.
Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější utikagreloru 60mg dvakrát denně než
usamotné ASA. Nebylo pozorovánovyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován pouze mírný
vzestup intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii bylo pouze několik
fatálních krvácivých příhod, 11 zvýšené riziko TIMI velkých krvácení utikagreloru 60mg bylo způsobeno primárně vyšší četností
jiných TIMI velkých krvácení, zvláště příhodami vgastrointestinálním traktu.
Zvýšený charakter krvácenípodobný TIMI velké byl pozorován vkategoriích krvácení TIMI velké
nebo malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé krvácení bylo častější utikagreloru 60mg ve srovnání se samotnou ASA těchto krvácení nižší závažnosti epistaxe, tvorba modřin a hematomů.
Profil krvácení utikagreloru 60mg byl konzistentní vpředem definovaných podskupinách podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných podmínek,
souběžné léčby a lékařské anamnézypříhody.
Intrakraniální krvácení:
Intrakraniálníkrváceníuléčby tikagrelorem 60mg Utikagreloru 60mg bylo 6fatálních ICH a uASA samotné 5fatálních ICH. Výskytintrakraniálního
krvácení byl vobou skupinách nízký sohledem na významné komorbidity a CV rizikové faktory ve
studijní populaci.
Dušnost
Upacientů léčených tikagrelorembyla hlášena dušnost a pocit tížena hrudi. Nežádoucí příhody zahrnuté pod pojemdušnost noční dušnost a noční dušnosttikagrelorem a u7,8% pacientů léčených klopidogrelem. U2,2% pacientů užívajících tikagrelor a
u0,6% pacientů užívajících klopidogrel ve studii PLATO byla dušnost podle zkoušejícího lékaře
vpříčinné souvislosti sprováděnou léčbou a několik případů bylo závažných 0,02% klopidogrelvětšina byla hlášena jako jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby.
Ve srovnání sklopidogrelem mohou mít pacienti sastmatem/CHOPN léčení tikagrelorem zvýšené
riziko vývoje nezávažné dušnosti populaci studie PLATO. Upacientů sanamnézou astmatu a/nebo CHOPN je třeba podávat tikagrelor
opatrně Asi 30% epizod odeznělo vprůběhu 7dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti
skongestivním srdečním selháním, CHOPNnebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti hlásili
častěji dušnost. Celkem 0,9% pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou léčivou látkou
vdůsledku dušnosti ve srovnání s0,1% pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt dušnosti ve
skupiněstikagreloremnení spojen snovým výskytem nebo zhoršením onemocnění plic nebo srdce
Ve studii PEGASUSbyla dušnost hlášena u14,2% pacientů, kterým byl podáván tikagrelor 60mg
dvakrát denně a u5,5% pacientů na samotné ASA. Podobně jako vPLATO byla většina hlášených
případů dušnosti mírné až střední intenzity starší ačastěji měli dušnost,CHOPN nebo astma již při vstupu do studie.
Vyšetření
Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové vséru se u22% pacientů
užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve srovnání s13%
pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,1%, resp. 8,8%, resp. 5,5%
pro tikagrelor 90mg, resp. 60mg, resp. placebo. Střednísérová koncentrace kyseliny močové se
zvýšila opřibližně 15% utikagreloru ve srovnáníspřibližně 7,5% uklopidogrelu. Po ukončení léčby
klesla tatohodnota utikagreloru na 7%, ale uklopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii
PEGASUS byl utikagreloru zjištěn reverzibilnívzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové
o6,3%, resp. 5,6% ve srovnání s1,5% vplacebové skupině. Ve studii PLATO byly hlášeny
nežádoucí příhody dnavé artritidy u0,2% případů utikagrelorua 0,1% uklopidogrelu.Odpovídající
počty dny/dnavé artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6%, resp. 1,5%, resp. 1,1% utikagreloru
90mg, resp. 60mg, resp. placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.