Bortezomib msn

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)


Monoterapie
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí,
doporučená dávka je 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje
se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly bortezomibu. Doporučuje se
rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili
celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).
Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %
(1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se
objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby
prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou
neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez
bolesti nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně
těžké příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života (Activities of Daily
Living = ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim bortezomibu
na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (těžké
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud příznaky toxicity
neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu
bortezomibem dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou
týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná
autonomní neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenostech
po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání
telefonu, zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití
toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s bortezomibem
ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu. Této kombinované léčby
se může se podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří
dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání
kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů
po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni
odpovídají.


Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s
bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované
léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše další 4 cykly. Podrobnější informace o
dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden
léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve
dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
léčby.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
Týden 1 2 3 4 5 Bz
(1,3 mg/m2)
Den
-- -- Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
bortezomib jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5 Bz
(1,3 mg/m2)
Den
-- -- -- Den 8 Klidové
období
Den 22 Den 29 Klidové
období
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- Klidové
období
-- Klidové
období
Bz = bortezomib;
M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a
prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a absolutní počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu


Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie
nebo trombocytopenie s krvácením v
předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x
109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
bortezomibu (jiný než den 1)
Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek
bortezomibu v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,mg/m2)
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu.
Poté je možno znovu zahájit podání bortezomibu
dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické
bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s
bortezomibem buď pozastavte a/nebo upravte dávku,
jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomib.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného
cyklu bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší
na 100 mg denně ve dnech 15-28, a dále může být zvýšena na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí dostali
další cykly.


Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cyklus 1 až Týden 1 2 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 to 4b
Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -

Bz = bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid
a. Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b. Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit
vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za
léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou
odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být odstup nejméně 72 hodin.
První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
• počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být ≥
1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají být počty trombocytů ≥ 75 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie
zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5:Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 s horečkou,
neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní,
počty trombocytů < 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl
a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání bortezomibu
toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se
léčba bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥
750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl,
lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu
(kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů
< 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo
vyššího, které pravděpodobně souvisí s
bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší.
Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické
bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s
bortezomibem podávání bortezomibu pozastavte
a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let
byly oba režimy, tj. BzR-CAP i R-CHOP, méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti
je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a
5.2).


Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň
poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
(AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehká ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná
> 1,0 x – 1,5 x ULN Jakákoli Žádná
Středně těžká > 1,5 x - 3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/m2 v
prvním léčebném cyklu Podle snášenlivosti
pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení
dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení
dávky na 0,5 mg/m2.
Těžká > 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce
jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) >ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava
dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří
nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může
koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Bortezomib MSN 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu
podání.
Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok bortezomibu 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí
periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami bortezomibu má být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok bortezomibu 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo
do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných
injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomib o nižší koncentraci (bortezomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se
doporučuje přejít na intravenózní injekci.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.