Strana 1 (celkem 19)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Blessin Plus H 80/12,5 mg potahované tablety
Blessin Plus H 160/12,5 mg potahované tablety
Blessin Plus H 160/25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 80/12,5 mg obsahuje 29,72 mg monohydrátu
laktosy a 0,25 mg lecithinu (obsahuje sójový olej).
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 160/12,5 mg obsahuje 71,94 mg monohydrátu
laktosy, 0,50 mg lecithinu (obsahuje sójový olej) a 0,56 mg oranžové žluti (E110).
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 160/25 mg obsahuje 59,44 mg monohydrátu
laktosy a 0,50 mg lecithinu (obsahuje sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Blessin Plus H 80/12,5 mg: růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, 11x5,8 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
Blessin Plus H 160/12,5 mg: červené, oválné, bikonvexní potahované tablety, 15x6 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
Blessin Plus H 160/25 mg: oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, 15x6 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze dospělých pacientů.
Fixní kombinace Blessin Plus H je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Blessin Plus H X mg/Y mg je jedna potahovaná tableta denně. Je
doporučena titrace dávky jednotlivých složek. Titrace jednotlivých složek na další vyšší dávku by
Strana 2 (celkem 19)
měla být v každém případě provedena tak, aby bylo minimalizováno riziko hypotenze a dalších
nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z monoterapie na fixní kombinaci u těch
pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven monoterapií valsartanem či
hydrochlorothiazidem, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.
Klinická odpověď na přípravek Blessin Plus H by měla být vyhodnocena po zahájení terapie, a pokud
zůstává krevní tlak neupraven, může být dávka zvýšena navýšením kterékoli ze složek, až na
maximální dávku Blessin Plus H 320 mg/25 mg.
Zřetelný antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo během 4 týdnů. Přesto je u některých pacientů
vyžadována léčba po dobu 4-8 týdnů. To by mělo být bráno v úvahu během titrace dávky.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (poměr glomerulární filtrace (GFR)
≥30 ml/min) není zapotřebí úprava dávkování. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek
Blessin Plus H kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (GFR <30 ml/min) a anurií
(viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Diabetes mellitus
Současné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem (viz
bod 4.3)
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu
překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná
úprava dávky hydrochlorothiazidu. Vzhledem k přítomnosti valsartanové složky je přípravek
Blessin Plus H kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater nebo s biliární cirhózou a
cholestázou. (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Blessin Plus H doporučován
k použití u dětí mladších 18 let.
Způsob podání
Přípravek Blessin Plus H může být užíván s jídlem či nalačno a má být podáván s vodou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů, sójový
olej, podzemnicový olej nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžké poškození jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), anurie.
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Současné užívání přípravku Blessin Plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR<60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Strana 3 (celkem 19)
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Blessin Plus H
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Změny krevních elektrolytů
Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není
doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.
Hydrochlorothiazid
Během léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny případy hypokalemie.
Doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v séru. Léčba thiazidovými diuretiky, včetně
hydrochlorothiazidu, může být spojena se vznikem hyponatremie a hypochloremické alkalózy.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují exkreci hořčíku močí, což může vést ke vzniku
hypomagnezemie. Exkrece vápníku je thiazidovými diuretiky snížena, což může vést ke vzniku
hyperkalcemie.
Jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být prováděny pravidelné kontroly sérových
elektrolytů.
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí objemu
Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, by měli být sledováni pro vznik
známek nerovnováhy elektrolytů či tekutin.
U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí objemu, jako jsou pacienti
užívající vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby
přípravkem Blessin Plus H. Deplece sodíku a/nebo objemu má být upravena před zahájením léčby
přípravkem Blessin Plus H.
Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním či jinou chorobou spojenou s aktivací renin-
angiotensin-aldosteronového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového
systému (například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu
konvertujícího angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech
s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po
prodělaném infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení renálních funkcí. Použití přípravku
Blessin Plus H u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno.
Protože se jedná o inhibitor renin-angiotensin-aldosteronového systému, může být použití přípravku
Blessin Plus H též spojeno se zhoršením ledvinných funkcí. Přípravek Blessin Plus H by u těchto
pacientů neměl být používán.
Stenóza renálních tepen
Přípravek Blessin Plus H by neměl být užíván k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální či
bilaterální stenózou renální tepny či stenózou tepny solitární ledviny, protože u těchto pacientů může
dojít ke zvýšení krevních hladin urey a sérového kreatininu.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem Blessin Plus H, protože
jejich renin-angiotensinový systém není aktivovaný.
Stenóza aortální a dvojcípé chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nebo dvojcípé chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).
Strana 4 (celkem 19)
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥30 ml/min není zapotřebí úprava
dávkování (viz bod 4.2). Pokud je přípravek Blessin Plus H indikován u pacientů s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se periodické monitorování hladin sérového draslíku, kreatininu a kyseliny
močové.
Současné užívání antagonistů receptoru angiotensinu (ARBs), včetně valsartanu, nebo inhibitorů
angiotensin konvertujícího enzymu (ACEIs) spolu s aliskirenem je u pacientů s poruchou funkce
ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindikováno (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3 a 4.5).
Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním kombinace valsartanum/hydrochlorothiazidum
u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater bez cholestázy by měl být přípravek
Blessin Plus H používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s poškozením jater nebo
progresivním jaterním onemocněním mají být thiazidy užívány s opatrností, protože malé změny
rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.
Angioedém v anamnéze
Angioedém včetně otoku hrtanu a glottis, způsobující obtíže při dýchání a/nebo otok obličeje, rtů,
hltanu a/nebo jazyku byl vzácně zaznamenán u pacientů léčených valsartanem; u některých z těchto
pacientů se v minulosti vyskytl angioedém v souvislosti s léčbou jinými léky včetně ACE inhibitorů.
Léčba přípravkem Blessin Plus H musí být při výskytu angioedému okamžitě ukončena a těmto
pacientům nesmí být Blessin Plus H už nikdy podán (viz bod 4.8).
Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace
systémového lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukosovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
Thiazidy mohou snižovat exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní mírnou elevaci
sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná
hyperkalcemie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.
Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během
léčby objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika
považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA
zářením.
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Obecné
Strana 5 (celkem 19)
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům
receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u
pacientů s alergiemi a astmatem.
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku.
Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod
kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo
peniciliny v anamnéze.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC ‒ non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC ‒ basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC ‒ squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru mají být pacientům
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Blessin Plus H obsahuje laktosu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Blessin Plus H obsahuje lecithin (sójový olej)
U pacientů hypersenzitivních na burské oříšky nebo sóju je tento léčivý přípravek kontraindikován.
Blessin Plus H obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Blessin Plus H 160/12,5 mg rovněž obsahuje oranžovou žluť (E110), která může vyvolat
hypersenzitivní reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem
Strana 6 (celkem 19)
Souběžné podání není doporučeno
Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a toxicita byly zaznamenány během souběžného použití
s inhibitory ACE nebo s antagonisty receptoru angiotenzinu II, a thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu.
Vzhledem k tomu, že renální clearance lithia je thiazidy snížena, riziko toxicity lithia může být
pravděpodobně dále zvýšeno s užíváním přípravku Blessin Plus H. Pokud je použití této kombinace
nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat hladiny lithia v séru.
Při souběžném podání je vyžadována opatrnost
Jiná antihypertenziva
Přípravek Blessin Plus H může zesilovat účinek jiných antihypertenzních látek (např. guanethidin,
methyldopa, vasodilatátory, ACEI, blokátory receptoru pro angiotensin (ARBs), betablokátory,
blokátory vápníkových kanálů a přímé inhibitory reninu (DRIs)).
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Vazopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)
Je možná snížená reakce na vazopresorické aminy. Klinický význam tohoto efektu je nejistý a
nedostatečný k tomu, aby to vyloučilo jejich použití.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs=non-steroidal anti- inflammatory drugs), včetně selektivních
inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAIDs
NSAIDs mohou snížit antihypertenzní účinek jak antagonistů angiotensinu II, tak hydrochlorothiazidu,
pokud jsou podávány současně. Současné podávání přípravku Blessin Plus H a NSAIDs může navíc
vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení sérové hladiny draslíku. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.
Interakce týkající se valsartanu
Duální blokáda renin-angiotenzin systému (RAS) s ARB, ACEI nebo aliskirenem:
Při současném podávání ARB, včetně valsartanu, s jinými látkami blokujícími RAAS jako jsou ACE
inhibitory nebo aliskiren je nutná obezřetnost (viz bod 4.4).
Současné užívání antagonistů receptoru angiotensinu (ARBs), včetně valsartanu, nebo inhibitorů
angiotensin konvertujícího enzymu (ACEIs) spolu s aliskirenem je u pacientů s diabetem mellitem
nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podání není doporučeno
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Transportní proteiny
Výsledky z in vitro studie naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není
znám. Současné podávání inhibitorů přenašeče (jako je rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního
transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.
Při zahajování nebo ukončování současné léčby s těmito přípravky postupujte s odpovídající
opatrností.
Žádné interakce
Strana 7 (celkem 19)
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce
valsartanu s následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat
s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Blessin Plus H (viz interakce týkající se
hydrochlorothiazidu).
Interakce týkající se hydrochlorothiazidu
Při souběžném podání je vyžadována opatrnost
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu draslíku
Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu mohou být zesíleny současným podáním kalium-
deplečních diuretik, kortikosteroidů, laxativ, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), amfotericinu,
karbenoxolonu, penicilinu G a derivátů kyseliny salicylové. Pokud jsou tyto léčivé přípravky
předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-valsartan, doporučuje se monitorování sérových
hladin draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na sérový draslík
(viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, které mohou způsobit torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností, pokud je
podáván souběžně s léčivými přípravky, zvláště antiarytmiky třídy Ia, třídy III a některými
antipsychotiky, která mohou způsobovat torsades de pointes.
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu sodíku
Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny současným podáním léčivých přípravků, jako
jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika atd. Při dlouhodobém podávání těchto léčivých
přípravků se doporučuje opatrnost.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky
zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).
Soli vápníku a vitamín D
Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku
může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik a solí
vápníku může vést k hyperkalcemii u pacientů se sklonem k hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy,
malignity nebo vitamínem D zprostředkovaných stavů) zvýšením tubulární reabsorpce vápníku.
Antidiabetika (perorální látky a inzulin)
Léčba thiazidovými diuretiky může ovlivnit glukosovou toleranci. Mohou být zapotřebí úpravy dávek
antidiabetických léků.
S ohledem na riziko možného funkčního renálního selhání spojeného s hydrochlorothiazidem by měl
být metformin používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy.
Betablokátory a diazoxid
Současné podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit
riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat
hyperglykemizující účinek diazoxidu.
Léčivé přípravky používané v léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladiny
sérové kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí.
Zvýšené riziko přecitlivělosti bylo hlášeno, když byl alopurinol podáván s diuretiky, zejména thiazidy,
zvláště při poruše funkce ledvin.
Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující motilitu žaludku
Strana 8 (celkem 19)
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování
žaludku. Naopak se přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost
thiazidových diuretik.
Amantadin
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Iontoměničové pryskyřice
Absorpce thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, je snížena kolestyraminem nebo
kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání
dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před
a 4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky minimalizovat interakci.
Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek a
potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.
Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek derivátů kurare.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Alkohol, anestetika a sedativa
Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají vliv na snížení krevního tlaku (např.
snížením činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo přímou vasodilatací) může potencovat
ortostatickou hypotenzi.
Methyldopa
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anémie u pacientů léčených současně methyldopou a
hydrochlorothiazidem.
Karbamazepin
U pacientů užívajících hydrochlorothiazid současně s karbamazepinem může dojít k rozvoji
hyponatremie. Tito pacienti by měli být o možnosti vzniku hyponatremie poučeni a měli by být
odpovídajícím způsobem sledování.
Jodové kontrastní látky
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,
především u vysokých dávek jodových látek. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Valsartan
Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
Strana 9 (celkem 19)
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a
k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,
především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid přechází
přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho
použití během druhého a třetího trimestru ohrozit foeto-placentární perfuzi a vést k fetálním či
neonatálním účinkům jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Kojení
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do
mateřského mléka. Proto není užívání přípravku Blessin Plus H během kojení doporučeno.
Upřednostňovány jsou alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení,
především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky přípravku Blessin Plus H na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů by mělo být vzato v úvahu, že může výjimečně dojít
k závrati nebo malátnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při
léčbě kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální
postmarketingová hlášení jsou prezentovány v tabulce dle orgánových systémů. Nežádoucí reakce
známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při
léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků valsartanu/hydrochlorothiazidu
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi vzácné Závrať
Méně časté Parestezie
Není známo Synkopa
Poruchy oka
Méně časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinnitus
Cévní poruchy
Strana 10 (celkem 19)
Méně časté Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Není známo Nekardiogenní plicní edém
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné Průjem
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Myalgie
Velmi vzácné Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Zhoršení renálních funkcí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava
Vyšetření
Není známo Zvýšení hladin kyseliny močové, zvýšení sérového bilirubinu a kreatininu,
hypokalemie, hyponatremie, zvýšení krevní urey, neutropenie
Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i u
přípravku Blessin Plus H, i když nebyly pozorovány v klinických studiích či během
postmarketingového období.
Tabulka 2: Četnost nežádoucích účinků valsartanu
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Jiná přecitlivělost / alergie včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Zvýšení sérové hladiny draslíku, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo
Cévní poruchy
Není známo Vaskulitida
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Elevace jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Bulózní dermatitida, angioedém, vyrážka, pruritus
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Selhání ledvin
Tabulka 3: Četnost nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid byl rozsáhle předepisován po mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jsou ty
podávané jako součást přípravku Blessin Plus H. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u
pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné Trombocytopenie někdy s purpurou
Velmi vzácné Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anemie, útlum kostní dřeně
Není známo Aplastická anemie
Poruchy imunitního systému
Strana 11 (celkem 19)
Velmi vzácné Reakce přecitlivělosti
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypokalemie, zvýšení hladin krevních tuků (převážně u vyšších dávek)
Časté Hyponatremie, hypomagnesemie, hyperurikemie
Vzácné Hyperkalcemie, hyperglykemie, glykosurie a zhoršení metabolického stavu
diabetiků
Velmi vzácné Hypochloremická alkalóza
Psychiatrické poruchy
Vzácné Deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Vzácné Bolest hlavy, závrať, parestezie
Poruchy oka
Vzácné Poruchy vidění
Není známo Akutní glaukom s uzavřeným úhlem, choroidální efuze
Srdeční poruchy
Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Časté Ztráta chuti k jídlu, mírná nevolnost a zvracení
Vzácné Zácpa, gastrointestinální dyskomfort, průjem
Velmi vzácné Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Kopřivka a jiné formy vyrážky
Vzácné Fotosenzitizace
Velmi vzácné Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní reakce
podobné lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes
Není známo Erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Dysfunkce ledvin, akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Horečka, astenie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Strana 12 (celkem 19)
Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. Navíc se mohou objevit následující příznaky a známky
v důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazidu: nevolnost, somnolence, hypovolemie a
porucha elektrolytové rovnováhy spojená se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen do pozice lehu na zádech a měla by být
neprodleně podána suplementace solí a tekutin.
V důsledku jeho pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy nelze valsartan odstranit pomocí
hemodialýzy; zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, valsartan a diuretika;
ATC kód: C09DA03.
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 80 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg
(6,5/6,2 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický
TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a
jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o
≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání
s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK<140/90 mmHg či snížení STK o
≥20 mmHg či DTK o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
Strana 13 (celkem 19)
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 160 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve
srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 160/25 mg a
160/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem
160 mg (49 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve
srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid
160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %)
a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %),
hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních
kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů
užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium
depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy. Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba
hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání
s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0,05).
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování
je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto
Strana 14 (celkem 19)
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo
redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a
s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –19,1) u valsartanu a
přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie (DROP) dále
zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg)
a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin
(průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících
jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této
studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem
2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti
počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u
valsartanu 320 mg (95 % interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg
valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížení jeho sérové hladiny.
Strana 15 (celkem 19)
Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání
s valsartanem je snížení sérového draslíku méně vyjádřeno než při monoterapii hydrochlorothiazidem.
Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0‒4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg), (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je snížena přibližně o 30 %, když je podáván současně
s valsartanem. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem významně
ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a
hydrochlorothiazidu, protože kontrolovaná klinická hodnocení ukázala jasný antihypertenzní účinek
větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.
Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za
2–4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí
AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %,
přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu
osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením
terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.
Distribuce v organismu:
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
znamená, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94-97 %), především na sérový albumin.
Biotransformace:
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.
Eliminace z organismu:
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je primárně
vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný
lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální
clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.), s podobnou
charakteristikou absorpce jak po podání suspenze, tak po podání tablet. Absolutní biologická
dostupnost hydrochlorothiazidu je 60–80 % po perorálním podání. Popisuje se zvýšení i snížení
systémové dostupnosti hydrochlorothiazidu při současném podání jídla ve srovnání s užitím nalačno.
Strana 16 (celkem 19)
Tento vliv je malý a má minimální klinický význam. Zvýšení průměrné AUC je lineární a
v terapeutickém rozmezí závislé na dávce. U opakovaného podávání není v kinetice
hydrochlorothiazidu změna a při dávkování jednou denně je akumulace minimální.
Distribuce v organismu:
Distribuční a eliminační kinetika je obecně popisována biexponenciální zánikovou křivkou. Zdánlivý
distribuční objem je 4–8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40–70 %),
především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně
1,8x vyšší, než je koncentrace v plazmě.
Eliminace z organismu:
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě. Hydrochlorothiazid je eliminován
z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eliminační fázi. Při opakovaném podávání
nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a pokud je podáván jednou denně, je
akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí.
Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Nesignifikantně vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších pacientů
v porovnání s mladšími osobami; přesto tento fakt nemá žádný klinický význam. Omezená data
naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních
starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
V doporučeném dávkovacím rozmezí přípravku Blessin Plus H není u pacientů s poměrem
glomerulární filtrace (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávkování.
U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (GFR <30 ml/min) a pacientů na dialyzační terapii
nejsou pro přípravek Blessin Plus H dostupná data. Valsartan se velmi výrazně váže na plazmatické
bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou
dosáhnout.
Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení hodnoty AUC.
Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Ve farmakokinetických studiích zahrnujících pacienty s mírným (n=6) a středně těžkým (n=5)
poškozením funkce jater byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2x ve srovnání se zdravými
dobrovolníky.
Nejsou k dispozici data týkající se použití valsartanu u pacientů s těžkou dysfunkcí jater (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění výrazněji farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po orálním podání byla zkoumána na
potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by
nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
Strana 17 (celkem 19)
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10+3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a
3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).
Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní
řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100+31 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2.
(Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den
hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)
U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30+9 mg/kg/den). Tato kombinace též
vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600+188 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u
potkanů představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD)
valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku
320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)
Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda angiotensinem II indukovaného uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících buněk) a
objevují se i u ACE inhibitorů. Tyto nálezy se nezdají mít vztah k terapeuticky používaným dávkám
valsartanu u lidí.
Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována pro mutagenitu, chromozomální
poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami.
Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neukázaly žádné
důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly
pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích
embryofetálního vývoje (segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány
známky teratogenity, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon KMastek
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
Blessin Plus H 80/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Strana 18 (celkem 19)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Blessin Plus H 160/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Hlinitý lak oranžové žluti (E110)
Blessin Plus H 160/25 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 30 měsíců
Lahvička na potahované tablety: 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Lahvička na potahované tablety:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z PVC/PE/PVDC/Al:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 potahovaných tablet.
Lahvička na potahované tablety z PE:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Strana 19 (celkem 19)
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Blessin Plus H 80/12,5 mg: 58/116/09-C
Blessin Plus H 160/12,5 mg: 58/117/09-C
Blessin Plus H 160/25 mg: 58/118/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 12.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Blessin Plus H 80/12,5 mg potahované tablety
Blessin Plus H 160/12,5 mg potahované tablety
Blessin Plus H 160/25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 80/12,5 mg obsahuje 29,72 mg monohydrátu
laktosy a 0,25 mg lecithinu (obsahuje sójový olej).
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 160/12,5 mg obsahuje 71,94 mg monohydrátu
laktosy, 0,50 mg lecithinu (obsahuje sójový olej) a 0,56 mg oranžové žluti (E110).
Jedna potahovaná tableta přípravku Blessin Plus H 160/25 mg obsahuje 59,44 mg monohydrátu
laktosy a 0,50 mg lecithinu (obsahuje sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Blessin Plus H 80/12,5 mg: růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, 11x5,8 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
Blessin Plus H 160/12,5 mg: červené, oválné, bikonvexní potahované tablety, 15x6 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
Blessin Plus H 160/25 mg: oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, 15x6 mm, označené
písmenem "V" na jedné straně a "H" na druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze dospělých pacientů.
Fixní kombinace Blessin Plus H je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Blessin Plus H X mg/Y mg je jedna potahovaná tableta denně. Je
doporučena titrace dávky jednotlivých složek. Titrace jednotlivých složek na další vyšší dávku by
Strana 2 (celkem 19)
měla být v každém případě provedena tak, aby bylo minimalizováno riziko hypotenze a dalších
nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z monoterapie na fixní kombinaci u těch
pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven monoterapií valsartanem či
hydrochlorothiazidem, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.
Klinická odpověď na přípravek Blessin Plus H by měla být vyhodnocena po zahájení terapie, a pokud
zůstává krevní tlak neupraven, může být dávka zvýšena navýšením kterékoli ze složek, až na
maximální dávku Blessin Plus H 320 mg/25 mg.
Zřetelný antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo během 4 týdnů. Přesto je u některých pacientů
vyžadována léčba po dobu 4-8 týdnů. To by mělo být bráno v úvahu během titrace dávky.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (poměr glomerulární filtrace (GFR)
≥30 ml/min) není zapotřebí úprava dávkování. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek
Blessin Plus H kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (GFR <30 ml/min) a anurií
(viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Diabetes mellitus
Současné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem (viz
bod 4.3)
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu
překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná
úprava dávky hydrochlorothiazidu. Vzhledem k přítomnosti valsartanové složky je přípravek
Blessin Plus H kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením jater nebo s biliární cirhózou a
cholestázou. (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Blessin Plus H doporučován
k použití u dětí mladších 18 let.
Způsob podání
Přípravek Blessin Plus H může být užíván s jídlem či nalačno a má být podáván s vodou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů, sójový
olej, podzemnicový olej nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžké poškození jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), anurie.
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Současné užívání přípravku Blessin Plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR<60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Strana 3 (celkem 19)
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Blessin Plus H
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Změny krevních elektrolytů
Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není
doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.
Hydrochlorothiazid
Během léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny případy hypokalemie.
Doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v séru. Léčba thiazidovými diuretiky, včetně
hydrochlorothiazidu, může být spojena se vznikem hyponatremie a hypochloremické alkalózy.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují exkreci hořčíku močí, což může vést ke vzniku
hypomagnezemie. Exkrece vápníku je thiazidovými diuretiky snížena, což může vést ke vzniku
hyperkalcemie.
Jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být prováděny pravidelné kontroly sérových
elektrolytů.
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí objemu
Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, by měli být sledováni pro vznik
známek nerovnováhy elektrolytů či tekutin.
U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí objemu, jako jsou pacienti
užívající vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby
přípravkem Blessin Plus H. Deplece sodíku a/nebo objemu má být upravena před zahájením léčby
přípravkem Blessin Plus H.
Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním či jinou chorobou spojenou s aktivací renin-
angiotensin-aldosteronového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového
systému (například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu
konvertujícího angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech
s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po
prodělaném infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení renálních funkcí. Použití přípravku
Blessin Plus H u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno.
Protože se jedná o inhibitor renin-angiotensin-aldosteronového systému, může být použití přípravku
Blessin Plus H též spojeno se zhoršením ledvinných funkcí. Přípravek Blessin Plus H by u těchto
pacientů neměl být používán.
Stenóza renálních tepen
Přípravek Blessin Plus H by neměl být užíván k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální či
bilaterální stenózou renální tepny či stenózou tepny solitární ledviny, protože u těchto pacientů může
dojít ke zvýšení krevních hladin urey a sérového kreatininu.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem Blessin Plus H, protože
jejich renin-angiotensinový systém není aktivovaný.
Stenóza aortální a dvojcípé chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nebo dvojcípé chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).
Strana 4 (celkem 19)
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥30 ml/min není zapotřebí úprava
dávkování (viz bod 4.2). Pokud je přípravek Blessin Plus H indikován u pacientů s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se periodické monitorování hladin sérového draslíku, kreatininu a kyseliny
močové.
Současné užívání antagonistů receptoru angiotensinu (ARBs), včetně valsartanu, nebo inhibitorů
angiotensin konvertujícího enzymu (ACEIs) spolu s aliskirenem je u pacientů s poruchou funkce
ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindikováno (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3 a 4.5).
Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním kombinace valsartanum/hydrochlorothiazidum
u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater bez cholestázy by měl být přípravek
Blessin Plus H používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s poškozením jater nebo
progresivním jaterním onemocněním mají být thiazidy užívány s opatrností, protože malé změny
rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.
Angioedém v anamnéze
Angioedém včetně otoku hrtanu a glottis, způsobující obtíže při dýchání a/nebo otok obličeje, rtů,
hltanu a/nebo jazyku byl vzácně zaznamenán u pacientů léčených valsartanem; u některých z těchto
pacientů se v minulosti vyskytl angioedém v souvislosti s léčbou jinými léky včetně ACE inhibitorů.
Léčba přípravkem Blessin Plus H musí být při výskytu angioedému okamžitě ukončena a těmto
pacientům nesmí být Blessin Plus H už nikdy podán (viz bod 4.8).
Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace
systémového lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukosovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
Thiazidy mohou snižovat exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní mírnou elevaci
sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná
hyperkalcemie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.
Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během
léčby objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika
považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA
zářením.
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Obecné
Strana 5 (celkem 19)
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům
receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u
pacientů s alergiemi a astmatem.
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku.
Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod
kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo
peniciliny v anamnéze.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC ‒ non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC ‒ basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC ‒ squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru mají být pacientům
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Blessin Plus H obsahuje laktosu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Blessin Plus H obsahuje lecithin (sójový olej)
U pacientů hypersenzitivních na burské oříšky nebo sóju je tento léčivý přípravek kontraindikován.
Blessin Plus H obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Blessin Plus H 160/12,5 mg rovněž obsahuje oranžovou žluť (E110), která může vyvolat
hypersenzitivní reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem
Strana 6 (celkem 19)
Souběžné podání není doporučeno
Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a toxicita byly zaznamenány během souběžného použití
s inhibitory ACE nebo s antagonisty receptoru angiotenzinu II, a thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu.
Vzhledem k tomu, že renální clearance lithia je thiazidy snížena, riziko toxicity lithia může být
pravděpodobně dále zvýšeno s užíváním přípravku Blessin Plus H. Pokud je použití této kombinace
nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat hladiny lithia v séru.
Při souběžném podání je vyžadována opatrnost
Jiná antihypertenziva
Přípravek Blessin Plus H může zesilovat účinek jiných antihypertenzních látek (např. guanethidin,
methyldopa, vasodilatátory, ACEI, blokátory receptoru pro angiotensin (ARBs), betablokátory,
blokátory vápníkových kanálů a přímé inhibitory reninu (DRIs)).
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Vazopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)
Je možná snížená reakce na vazopresorické aminy. Klinický význam tohoto efektu je nejistý a
nedostatečný k tomu, aby to vyloučilo jejich použití.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs=non-steroidal anti- inflammatory drugs), včetně selektivních
inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAIDs
NSAIDs mohou snížit antihypertenzní účinek jak antagonistů angiotensinu II, tak hydrochlorothiazidu,
pokud jsou podávány současně. Současné podávání přípravku Blessin Plus H a NSAIDs může navíc
vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení sérové hladiny draslíku. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.
Interakce týkající se valsartanu
Duální blokáda renin-angiotenzin systému (RAS) s ARB, ACEI nebo aliskirenem:
Při současném podávání ARB, včetně valsartanu, s jinými látkami blokujícími RAAS jako jsou ACE
inhibitory nebo aliskiren je nutná obezřetnost (viz bod 4.4).
Současné užívání antagonistů receptoru angiotensinu (ARBs), včetně valsartanu, nebo inhibitorů
angiotensin konvertujícího enzymu (ACEIs) spolu s aliskirenem je u pacientů s diabetem mellitem
nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podání není doporučeno
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Transportní proteiny
Výsledky z in vitro studie naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není
znám. Současné podávání inhibitorů přenašeče (jako je rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního
transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.
Při zahajování nebo ukončování současné léčby s těmito přípravky postupujte s odpovídající
opatrností.
Žádné interakce
Strana 7 (celkem 19)
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce
valsartanu s následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat
s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Blessin Plus H (viz interakce týkající se
hydrochlorothiazidu).
Interakce týkající se hydrochlorothiazidu
Při souběžném podání je vyžadována opatrnost
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu draslíku
Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu mohou být zesíleny současným podáním kalium-
deplečních diuretik, kortikosteroidů, laxativ, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), amfotericinu,
karbenoxolonu, penicilinu G a derivátů kyseliny salicylové. Pokud jsou tyto léčivé přípravky
předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-valsartan, doporučuje se monitorování sérových
hladin draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na sérový draslík
(viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, které mohou způsobit torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností, pokud je
podáván souběžně s léčivými přípravky, zvláště antiarytmiky třídy Ia, třídy III a některými
antipsychotiky, která mohou způsobovat torsades de pointes.
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu sodíku
Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny současným podáním léčivých přípravků, jako
jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika atd. Při dlouhodobém podávání těchto léčivých
přípravků se doporučuje opatrnost.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky
zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).
Soli vápníku a vitamín D
Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku
může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik a solí
vápníku může vést k hyperkalcemii u pacientů se sklonem k hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy,
malignity nebo vitamínem D zprostředkovaných stavů) zvýšením tubulární reabsorpce vápníku.
Antidiabetika (perorální látky a inzulin)
Léčba thiazidovými diuretiky může ovlivnit glukosovou toleranci. Mohou být zapotřebí úpravy dávek
antidiabetických léků.
S ohledem na riziko možného funkčního renálního selhání spojeného s hydrochlorothiazidem by měl
být metformin používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy.
Betablokátory a diazoxid
Současné podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit
riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat
hyperglykemizující účinek diazoxidu.
Léčivé přípravky používané v léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladiny
sérové kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí.
Zvýšené riziko přecitlivělosti bylo hlášeno, když byl alopurinol podáván s diuretiky, zejména thiazidy,
zvláště při poruše funkce ledvin.
Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující motilitu žaludku
Strana 8 (celkem 19)
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování
žaludku. Naopak se přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost
thiazidových diuretik.
Amantadin
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Iontoměničové pryskyřice
Absorpce thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, je snížena kolestyraminem nebo
kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání
dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před
a 4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky minimalizovat interakci.
Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek a
potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.
Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek derivátů kurare.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Alkohol, anestetika a sedativa
Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají vliv na snížení krevního tlaku (např.
snížením činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo přímou vasodilatací) může potencovat
ortostatickou hypotenzi.
Methyldopa
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anémie u pacientů léčených současně methyldopou a
hydrochlorothiazidem.
Karbamazepin
U pacientů užívajících hydrochlorothiazid současně s karbamazepinem může dojít k rozvoji
hyponatremie. Tito pacienti by měli být o možnosti vzniku hyponatremie poučeni a měli by být
odpovídajícím způsobem sledování.
Jodové kontrastní látky
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,
především u vysokých dávek jodových látek. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Valsartan
Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
Strana 9 (celkem 19)
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a
k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,
především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid přechází
přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho
použití během druhého a třetího trimestru ohrozit foeto-placentární perfuzi a vést k fetálním či
neonatálním účinkům jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Kojení
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do
mateřského mléka. Proto není užívání přípravku Blessin Plus H během kojení doporučeno.
Upřednostňovány jsou alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení,
především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky přípravku Blessin Plus H na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů by mělo být vzato v úvahu, že může výjimečně dojít
k závrati nebo malátnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při
léčbě kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální
postmarketingová hlášení jsou prezentovány v tabulce dle orgánových systémů. Nežádoucí reakce
známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při
léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků valsartanu/hydrochlorothiazidu
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi vzácné Závrať
Méně časté Parestezie
Není známo Synkopa
Poruchy oka
Méně časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinnitus
Cévní poruchy
Strana 10 (celkem 19)
Méně časté Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Není známo Nekardiogenní plicní edém
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné Průjem
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Myalgie
Velmi vzácné Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Zhoršení renálních funkcí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava
Vyšetření
Není známo Zvýšení hladin kyseliny močové, zvýšení sérového bilirubinu a kreatininu,
hypokalemie, hyponatremie, zvýšení krevní urey, neutropenie
Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i u
přípravku Blessin Plus H, i když nebyly pozorovány v klinických studiích či během
postmarketingového období.
Tabulka 2: Četnost nežádoucích účinků valsartanu
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Jiná přecitlivělost / alergie včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Zvýšení sérové hladiny draslíku, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo
Cévní poruchy
Není známo Vaskulitida
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Elevace jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Bulózní dermatitida, angioedém, vyrážka, pruritus
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Selhání ledvin
Tabulka 3: Četnost nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid byl rozsáhle předepisován po mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jsou ty
podávané jako součást přípravku Blessin Plus H. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u
pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné Trombocytopenie někdy s purpurou
Velmi vzácné Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anemie, útlum kostní dřeně
Není známo Aplastická anemie
Poruchy imunitního systému
Strana 11 (celkem 19)
Velmi vzácné Reakce přecitlivělosti
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypokalemie, zvýšení hladin krevních tuků (převážně u vyšších dávek)
Časté Hyponatremie, hypomagnesemie, hyperurikemie
Vzácné Hyperkalcemie, hyperglykemie, glykosurie a zhoršení metabolického stavu
diabetiků
Velmi vzácné Hypochloremická alkalóza
Psychiatrické poruchy
Vzácné Deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Vzácné Bolest hlavy, závrať, parestezie
Poruchy oka
Vzácné Poruchy vidění
Není známo Akutní glaukom s uzavřeným úhlem, choroidální efuze
Srdeční poruchy
Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Časté Ztráta chuti k jídlu, mírná nevolnost a zvracení
Vzácné Zácpa, gastrointestinální dyskomfort, průjem
Velmi vzácné Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Kopřivka a jiné formy vyrážky
Vzácné Fotosenzitizace
Velmi vzácné Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní reakce
podobné lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes
Není známo Erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Dysfunkce ledvin, akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Horečka, astenie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Strana 12 (celkem 19)
Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. Navíc se mohou objevit následující příznaky a známky
v důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazidu: nevolnost, somnolence, hypovolemie a
porucha elektrolytové rovnováhy spojená se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen do pozice lehu na zádech a měla by být
neprodleně podána suplementace solí a tekutin.
V důsledku jeho pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy nelze valsartan odstranit pomocí
hemodialýzy; zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, valsartan a diuretika;
ATC kód: C09DA03.
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 80 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg
(6,5/6,2 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický
TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a
jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o
≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání
s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK<140/90 mmHg či snížení STK o
≥20 mmHg či DTK o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
Strana 13 (celkem 19)
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 160 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve
srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 160/25 mg a
160/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem
160 mg (49 %).
V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve
srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid
160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %)
a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %),
hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních
kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů
užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium
depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy. Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba
hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání
s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0,05).
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování
je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto
Strana 14 (celkem 19)
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo
redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a
s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –19,1) u valsartanu a
přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie (DROP) dále
zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg)
a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin
(průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících
jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této
studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem
2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti
počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u
valsartanu 320 mg (95 % interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg
valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížení jeho sérové hladiny.
Strana 15 (celkem 19)
Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání
s valsartanem je snížení sérového draslíku méně vyjádřeno než při monoterapii hydrochlorothiazidem.
Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0‒4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg), (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je snížena přibližně o 30 %, když je podáván současně
s valsartanem. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem významně
ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a
hydrochlorothiazidu, protože kontrolovaná klinická hodnocení ukázala jasný antihypertenzní účinek
větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.
Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za
2–4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí
AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %,
přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu
osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením
terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.
Distribuce v organismu:
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
znamená, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94-97 %), především na sérový albumin.
Biotransformace:
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.
Eliminace z organismu:
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je primárně
vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný
lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální
clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.), s podobnou
charakteristikou absorpce jak po podání suspenze, tak po podání tablet. Absolutní biologická
dostupnost hydrochlorothiazidu je 60–80 % po perorálním podání. Popisuje se zvýšení i snížení
systémové dostupnosti hydrochlorothiazidu při současném podání jídla ve srovnání s užitím nalačno.
Strana 16 (celkem 19)
Tento vliv je malý a má minimální klinický význam. Zvýšení průměrné AUC je lineární a
v terapeutickém rozmezí závislé na dávce. U opakovaného podávání není v kinetice
hydrochlorothiazidu změna a při dávkování jednou denně je akumulace minimální.
Distribuce v organismu:
Distribuční a eliminační kinetika je obecně popisována biexponenciální zánikovou křivkou. Zdánlivý
distribuční objem je 4–8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40–70 %),
především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně
1,8x vyšší, než je koncentrace v plazmě.
Eliminace z organismu:
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě. Hydrochlorothiazid je eliminován
z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eliminační fázi. Při opakovaném podávání
nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a pokud je podáván jednou denně, je
akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí.
Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Nesignifikantně vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších pacientů
v porovnání s mladšími osobami; přesto tento fakt nemá žádný klinický význam. Omezená data
naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních
starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
V doporučeném dávkovacím rozmezí přípravku Blessin Plus H není u pacientů s poměrem
glomerulární filtrace (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávkování.
U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (GFR <30 ml/min) a pacientů na dialyzační terapii
nejsou pro přípravek Blessin Plus H dostupná data. Valsartan se velmi výrazně váže na plazmatické
bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou
dosáhnout.
Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení hodnoty AUC.
Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Ve farmakokinetických studiích zahrnujících pacienty s mírným (n=6) a středně těžkým (n=5)
poškozením funkce jater byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2x ve srovnání se zdravými
dobrovolníky.
Nejsou k dispozici data týkající se použití valsartanu u pacientů s těžkou dysfunkcí jater (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění výrazněji farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po orálním podání byla zkoumána na
potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by
nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
Strana 17 (celkem 19)
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10+3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a
3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).
Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní
řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100+31 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2.
(Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den
hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)
U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30+9 mg/kg/den). Tato kombinace též
vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600+188 mg/kg/den u potkanů a
30+9 mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u
potkanů představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky (MRHD)
valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku
320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta.)
Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda angiotensinem II indukovaného uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících buněk) a
objevují se i u ACE inhibitorů. Tyto nálezy se nezdají mít vztah k terapeuticky používaným dávkám
valsartanu u lidí.
Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována pro mutagenitu, chromozomální
poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami.
Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neukázaly žádné
důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly
pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích
embryofetálního vývoje (segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány
známky teratogenity, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon KMastek
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
Blessin Plus H 80/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Strana 18 (celkem 19)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Blessin Plus H 160/12,5 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Hlinitý lak oranžové žluti (E110)
Blessin Plus H 160/25 mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Lecithin (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 30 měsíců
Lahvička na potahované tablety: 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Lahvička na potahované tablety:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z PVC/PE/PVDC/Al:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 potahovaných tablet.
Lahvička na potahované tablety z PE:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Strana 19 (celkem 19)
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Blessin Plus H 80/12,5 mg: 58/116/09-C
Blessin Plus H 160/12,5 mg: 58/117/09-C
Blessin Plus H 160/25 mg: 58/118/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 12.
Více o léku Blessin plus h 160/12,5 mg
Blessin plus h 160/12,5 mg
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |