sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Berodual N 0,02 mg/0,05 mg/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
odměřená dávka (střik) obsahuje ipratropii bromidum 0,020 mg, což odpovídá ipratropii bromidum
monohydricum 0,021 mg, a fenoteroli hydrobromidum 0,050 mg.
Pomocné látky: 1 odměřená dávka (střik) obsahuje až 13,313 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Roztok k inhalaci v tlakovém obalu
Popis přípravku: čirá, bezbarvá až světležlutá nebo světlehnědá kapalina, bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Berodual N je bronchodilatační přípravek určený k prevenci a léčbě příznaků chronické bronchiální
obstrukce spojené s reverzibilním zúžením dýchacích cest, jako je bronchiální astma, a zejména
k prevenci a léčbě chronické obstrukční bronchitidy s emfyzémem či bez něj. U pacientů
s bronchiálním astmatem nebo u pacientů s CHOPN, která reaguje na léčbu kortikosteroidními
přípravky, je třeba uvažovat i o současné aplikaci protizánětlivé léčby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkování je nutno individuálně upravit. Není-li lékařem předepsáno jinak, je doporučeno následující
dávkování pro dospělé a děti starší 6 let.
Akutní astmatický záchvat:
Podání 2 inhalačních dávek (vstřiků) je ve většině případů dostačující k rychlému odstranění akutních
příznaků. Nedošlo-li v těžších případech ke zmírnění nebo odstranění dýchacích potíží během
následujících 5 minut, je možno opakovat stejnou dávku (2 vstřiky).
Pokud se záchvat nepodaří zvládnout čtyřmi vstřiky, je pravděpodobně nutné podání dalších dávek.
V těchto případech by měl být pacient poučen, aby neprodleně vyhledal lékařskou pomoc.
Intermitentní a dlouhodobé podávání:
(Berodual N se užívá při astmatu pouze příležitostně).
1-2 vstřiky při každém podání, maximálně 8 vstřiků denně (zpravidla 1-2 vstřiky 3x denně).
Přípravek lze podávat dětem pouze po poradě s lékařem a pod dohledem dospělé osoby.
Způsob použití
Správný způsob použití inhalátoru je předpokladem úspěšné léčby.
Před prvním použitím dodržujte následující postup:
Odstraňte ochranný kryt a stiskněte dvakrát dávkovací ventil.
Před každým použitím dodržujte následující postup:
1. Odstraňte ochranný kryt. Pokud nebyl přípravek použit 3 dny, je třeba před aplikací jednou
stisknout dávkovací ventil.
2. Zhluboka vydechněte.
3. Inhalátor držte v poloze zobrazené na obrázku č. 1, náustek sevřete rty. Dno
tlakového obalu (kovové tlakové nádobky) a šipka na ní směřuje vzhůru.
Obr.
4. Zhluboka se nadechněte a na začátku tohoto nádechu stiskněte rázně dávkovací ventil, který uvolní
jednu odměřenou dávku. Zadržte dech na několik sekund, vyjměte náustek z úst a vydechněte. Při
podání druhé dávky, pokud je to potřebné, postupujte stejným způsobem.
5. Po použití nasaďte zpět ochranný kryt.
Kovová tlaková nádobka je neprůhledná, nelze tedy sledovat hladinu přípravku a zrakem zjistit, kdy je
spotřebován. Přípravek obsahuje 200 dávek léku. V případě použití uvedeného počtu dávek, může
kovová tlaková nádobka stále ještě obsahovat určité množství tekutiny. Je však nutno užít nové balení
přípravku, abyste si mohl(a) být jistý(á), že při každém použití dostáváte správné množství léku.
Čištění náustku provádějte nejméně jednou týdně. Je důležité udržovat náustek v čistotě, aby nedošlo
k poruše funkce spreje ucpáním nečistotami.
Při čištění nejprve sejměte ochranný kryt a vyjměte kovovou tlakovou nádobku z inhalátoru.
Proplachujte teplou vodou náustek tak dlouho, dokud nejsou viditelné žádné nečistoty.
Obr.
Po vyčištění náustek vytřepejte a nechte volně uschnout na vzduchu. Při sušení nepoužívejte teplo.
Jakmile náustek vyschne, složte ochranný kryt a kovovou tlakovou nádobku opět dohromady.
Obr.
Varování: Umělohmotný náustek byl vyroben pouze pro použití s roztokem k inhalaci v tlakovém
obalu Berodual N tak, aby vždy byla zajištěna inhalace optimálního množství přípravku. Náustek
proto nesmí být používán s jinými roztoky k inhalaci a roztok k inhalaci v tlakovém obalu Berodual N
nesmí být používán s jiným náustkem, než který je dodáván spolu s přípravkem.
Kovová tlaková nádobka je pod stálým tlakem, nesmí být otevírána násilím a vystavena teplotě nad
50°C.
4.3 Kontraindikace
Berodual N je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na fenoterol-hydrobromid,
látky podobné atropinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Berodual N je také kontraindikován u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií a
tachyarytmií.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Po podání přípravku Berodual N se mohou vyskytnout tzv. časné reakce hypersenzitivity, o čemž
svědčí vzácné případy kopřivky, angioedému, vyrážky, bronchospazmu, orofaryngeálního edému a
anafylaxe.
Paradoxní bronchospazmus
Stejně jako u jiných inhalačních léků může také Berodual N vést k paradoxnímu bronchospazmu,
který může být život ohrožující. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospazmu, léčba přípravkem
Berodual N by měla být okamžitě přerušena a nahrazena jinou léčbou.
Oční komplikace
Přípravek Berodual N musí být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s dispozicí ke vzniku
glaukomu s úzkým úhlem.
Při vniknutí aerosolové formy ipratropium-bromidu samotného nebo v kombinaci s beta2-agonisty do
očí jsou ojediněle zmiňovány oční komplikace (mydriáza, zvýšení nitroočního tlaku, glaukom s úzkým
úhlem, bolestivost očí).
Bolestivost očí, oční diskomfort, rozostřené vidění, vizuální haló nebo duhové vidění spojené se
zčervenáním očí, které je způsobeno městnáním ve spojivkách, a otok rohovky, mohou být příznaky
akutního glaukomu s úzkým úhlem. Objeví-li se jakákoliv kombinace uvedených příznaků, je nutno
zahájit léčbu kapkami s miotickým účinkem a vyhledat pomoc odborného lékaře.
Pacienti proto musí být poučeni o správné technice podávání přípravku Berodual N. Zvýšenou
opatrnost je třeba věnovat tomu, aby přípravek nevnikl do očí.
Systémové účinky
V následujících případech může být Berodual N podáván pouze po pečlivém zvážení terapeutického
prospěchu a rizika, zvláště jsou-li podávány vyšší dávky než doporučované:
nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, nedávný infarkt myokardu, těžké organické srdeční a
cévní onemocnění, hypertyreóza, feochromocytom nebo podezření na obstrukci močového ústrojí
(např. hyperplazie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře).
Kardiovaskulární účinky
Kardiovaskulární účinky se mohou vyskytovat u sympatomimetik, včetně přípravku Berodual N.
Existují důkazy z post-marketingových dat a publikované literatury o vzácných výskytech ischemie
myokardu spojené s β-agonisty. Pacienti se závažným srdečním onemocněním (např. ischemickou
chorobou srdeční, arytmií nebo závažným srdečním selháním), kteří užívají Berodual N, musí být
upozorněni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví bolest na hrudi nebo jiné
symptomy zhoršení srdečního onemocnění. Musí se dávat pozor na hodnocení takových příznaků jako
je dyspnoe a bolest na hrudi, protože mohou být respiračního nebo kardiálního původu.
Hypokalémie
Podávání beta2-agonistů může mít za následek závažnou hypokalemii (viz také bod 4.9).
Poruchy gastrointerstinální motility
Pacienti s cystickou fibrózou jsou náchylnější k poruchám gastrointestinální motility.
Dyspnoe
Při akutní a rychle se zhoršující dyspnoe musí být okamžitě vyhledána lékařská pomoc.
Dlouhodobé podávání:
▪ U pacientů s bronchiálním astmatem a mírnou formou CHOPN je upřednostňováno příležitostné
podávání (při projevu příznaků) oproti pravidelnému podávání přípravku;
▪ U pacientů s bronchiálním astmatem a u pacientů s CHOPN, která reaguje na kortikosteroidní
přípravky, je třeba zvážit současné podávání protizánětlivých přípravků (nebo zvýšení jejich
dávek) k dosažení kontroly zánětu v dýchacích cestách a k zabránění zhoršení klinického stavu.
Pravidelné užívání zvyšujících se dávek beta2-agonistů, jako je Berodual N, může znamenat snížení
kontroly nad průběhem onemocnění. Pokud se bronchiální obstrukce zhoršuje, je nevhodné a případně
riskantní podávat po delší dobu vyšší než doporučené dávky přípravků obsahujících beta2-agonisty
(např. Berodual N). V takovém případě je vhodné přehodnotit terapeutický plán pacienta a zejména
zvážit, zda je protizánětlivá léčba inhalačními kortikosteroidními přípravky dostatečná. Takto je
možno předejít případným stavům ohrožujícím život pacienta.
Současné použití s jinými sympatomimetickými bronchodilatátory
Další bronchodilatancia s účinkem beta2-agonistů mohou být současně s přípravkem Berodual N
podávána jen pod lékařským dohledem (viz bod 4.5).
Varování před zneužitím jako doping
Použití přípravku Berodual N může vést, vzhledem k obsahu fenoterolu, k pozitivním nálezům, pokud
je přípravek podán sportovcům např. pro zvýšení atletického výkonu (doping).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 13 mg alkoholu (ethanolu) v jedné odměřené dávce.
Množství tohoto přípravku v jednom vstřiku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína.
Malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nebude mít žádné znatelné účinky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Chronické podávání přípravku Berodual N spolu s jinými anticholinergiky nebylo studováno. Proto se
nedoporučuje.
Ostatní beta-agonisté, anticholinergika a xantinové deriváty (např. theofylin) mohou bronchodilatační
účinek přípravku Berodual N zvyšovat. Při současném podávání jiných beta-agonistů, systémově
působících anticholinergik a xantinových derivátů (např. theofylinu) mohou být nežádoucí účinky
zvýrazněny.
K potenciálně závažnému oslabení bronchodilatačního účinku může docházet při současném podávání
beta-blokátorů.
Hypokalemie vyvolaná podáním beta2-agonistů může být zhoršena současným podáváním
xantinových derivátů, kortikosteroidů a diuretik. Zvýšená opatrnost je nutná zejména u pacientů
s těžkou obstrukcí dýchacích cest.
Hypokalemie může zvyšovat riziko srdečních arytmií u pacientů léčených digoxinem. Účinek
hypokalemie na srdeční rytmus může být navíc zvýrazněn současnou hypoxií. V uvedených situacích
je doporučeno pravidelné monitorování hladiny draslíku v séru.
Účinek beta2-agonistů může být zvýšen u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy nebo
tricyklickými antidepresivy, proto je v těchto případech nutná zvýšená opatrnost.
Inhalace celkových anestetik na bázi halogenovaných uhlovodíků, jako jsou halothan, trichlorethylen a
enfluran, může zvýšit pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků beta-agonistů na kardiovaskulární
systém.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Výsledky neklinických hodnocení spolu se zkušenostmi získanými při léčbě pacientů neprokázaly
škodlivé účinky fenoterolu nebo ipratropia v těhotenství. Je však doporučena obvyklá opatrnost při
podávání přípravků v těhotenství, zejména v prvním trimestru.
Je třeba vzít v úvahu, že fenoterol inhibuje děložní kontrakce.
Použití beta2-agonistů na konci těhotenství nebo ve vysokých dávkách může vést ke vzniku
nežádoucích účinků u novorozeného dítěte (třes, tachykardie, kolísání glykémie, hypokalémie).
Kojení
Neklinické studie ukázaly, že fenoterol-hydrobromid je vylučován do mateřského mléka. Není známo,
je-li do mateřského mléka vylučováno také ipratropium. Avšak je nepravděpodobné, že by hladina
ipratropia dosáhla u kojenců významné úrovně, zejména při inhalačním podávání. Nicméně by měl být
přípravek Berodual N podáván kojícím ženám s opatrností.
Fertilita
Klinické údaje vztahující se k plodnosti nejsou ke kombinaci těchto léčivých látek ani k jednotlivým
látkám k dispozici. Neklinické studie prováděné s jednotlivými léčivými látkami ipratropium-bromid a
fenoterol-hydrobromid neprokázaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku Berodual N na schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje. Nicméně pacienti musí být poučeni, že se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako
závrať, třes, poruchy akomodace, mydriáza a rozostřené vidění během léčby přípravkem Berodual N.
Proto je nutná při řízení auta nebo obsluze strojů opatrnost. V případě výskytu výše uvedených
nežádoucích účinků by se pacienti měli řízení vozidel nebo obsluhy strojů vyvarovat.
4.8 Nežádoucí účinky
Mnohé z uvedených nežádoucích účinků patří k vlastnostem anticholinergik a beta-adrenergik. Tak
jako při každé inhalační terapii, také u přípravku Berodual N se mohou objevit příznaky lokálního
podráždění.
Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích byly kašel, sucho v ústech,
bolesti hlavy, třes, faryngitida, nauzea, závrať, dysfonie, tachykardie, palpitace, zvracení, zvýšení
systolického tlaku krve, nervozita.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během používání přípravku Berodual N v klinických
studiích a ze zkušeností po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky byly rozděleny podle výskytu za použití následující konvence:
velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, 1/10); méně časté ( 1/1000, 1/100);
vzácné ( 1/10 000, 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita*, anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Hypokalemie*
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Nervozita
Vzácné: Agitovanost, duševní poruchy
Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolest hlavy, závratě, třes
Není známo: Hyperaktivita
Poruchy oka
Vzácné: Glaukom*, zvýšení nitroočního tlaku*, poruchy akomodace* (zaostřování), rozšířené
zornice*, rozmazané vidění*, bolest očí*, edém rohovky*, překrvení spojivek*,
vizuální haló*
Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, zvýšený srdeční tep, palpitace
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, supraventrikulární tachykardie*, ischemie myokardu*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Kašel
Méně časté: Faryngitida, dysfonie
Vzácné: Podráždění hrdla, bronchospazmus, faryngeální edém, laryngospazmus*, paradoxní
bronchospazmus*, sucho v krku*
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Sucho v ústech, pocit na zvracení, zvracení
Vzácné: Stomatitida, zánět jazyka, poruchy motility střev, průjem, zácpa*, otok úst*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Kožní vyrážka, kopřivka, svědění, angioedém*, hyperhidróza (nadměrné pocení)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Myalgie, svalové křeče, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: Retence moči
Vyšetření:
Méně časté: Zvýšení systolického krevního tlaku
Vzácné: Snížení diastolického krevního tlaku
*Nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích. Odhad je založen na horní hranici jeho
intervalu spolehlivosti 95 %, počítáno od celkového počtu léčených pacientů v souladu s obecnými
zásadami EU SmPC (3 / 4968 = 0,00060, který se týká "vzácné").
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Lze očekávat, že příznaky předávkování budou primárně způsobeny složkou fenoterol.
Příznaky předávkování odpovídají příznakům nadměrné stimulace beta-agonisty, nejvýznamnější je
tachykardie, palpitace, tremor, hypertenze, hypotenze, rozšíření tlakové amplitudy, anginózní bolesti,
arytmie a návaly. Při aplikaci fenoterolu v dávkách vyšších než jsou dávky terapeutické, doporučené
pro schválené indikace přípravku Berodual N, byla pozorována metabolická acidóza.
Po předávkování fenoterolem se může objevit hypokalémie. Je nutno monitorovat sérové hladiny
draslíku.
Příznaky z předávkování ipratropium-bromidem (sucho v ústech, poruchy oční akomodace) jsou
mírné, protože systémová dostupnost inhalovaného ipratropia je velmi nízká.
Terapie
Léčba přípravkem Berodual N by měla být přerušena a zváženo monitorování elektrolytů a
acidobazické rovnováhy.
Může být potřeba podávání sedativ a v závažných případech intenzívní léčba. Vhodnými antidoty jsou
beta-blokátory, přednostně beta1-selektivní. Nicméně je třeba vzít v úvahu možné zhoršení bronchiální
obstrukce a u pacientů postižených astmatem či CHOPN musí být jejich dávka pečlivě upravena kvůli
riziku vzniku těžkého bronchospazmu, který může být fatální.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: adrenergika v kombinaci s anticholinergiky na obstrukční poruchy
dýchacích cest; ATC kód: R03AL
Berodual N obsahuje dvě léčivé bronchodilatační látky – ipratropium-bromid s anticholinergním
účinkem a fenoterol-hydrobromid s účinkem beta-agonistů.
Ipratropium-bromid je kvartérní amoniová sloučenina s anticholinergními (parasympatolytickými)
vlastnostmi. Z neklinických studií lze soudit, že inhibuje vagem zprostředkované reflexy tím, že
antagonizuje účinek acetylcholinu - transmiteru, který je uvolňován vagovým nervem. Anticholinergní
látky zabraňují zvýšení nitrobuněčné koncentrace Ca2+ , ke kterému dochází po interakci acetylcholinu
s muskarinovým receptorem hladké svaloviny bronchů. Uvolnění Ca2+ je zprostředkováno sekundárním
přenašečem, který se skládá z IP3 (inositol-trifosfát) a DAG (diacylglycerol).
Bronchodilatace po inhalaci ipratropium-bromidu je primárně lokálním, místně specifickým a nikoliv
systémovým účinkem.
Výsledky neklinických a klinických studií neprokázaly žádné škodlivé účinky ipratropium-bromidu na
slizniční sekreci v dýchacích cestách, mukociliární clearance nebo výměnu plynů.
Fenoterol-hydrobromid je přímo působící beta-agonista, v terapeutických dávkách selektivně
stimulující beta2-receptory. Při vyšší dávce stimuluje též beta1-receptory. Stimulace beta2-receptorů
aktivuje adenylcyklázu přes stimulační protein GS. Zvýšení nitrobuněčné koncentrace cAMP aktivuje
proteinkinázu A, která fosforyluje řadu cílových proteinů v buňkách hladké svaloviny. Následně pak
dochází k fosforylaci myosinkinázy, inhibici fosfoinositidové hydrolýzy a otevření kalciem
aktivovaných draslíkových kanálů s vysokou vodivostí.
Fenoterol-hydrobromid relaxuje bronchiální a vaskulární hladkou svalovinu a chrání ji proti
bronchokonstrikčním podnětům jako je histamin, metacholin, studený vzduch a alergeny (časná
odpověď). Po akutním podání přípravku je inhibováno uvolňování bronchokonstrikčních látek a
mediátorů zánětu žírnými buňkami. Po aplikaci vyšších dávek fenoterolu (0,6 mg) bylo popsáno
zvýšení mukociliární aktivity.
Vyšší plazmatické koncentrace, které jsou častěji dosahovány po perorálním nebo spíše nitrožilním
podání, mohou inhibovat motilitu dělohy. Při vyšších dávkách byly rovněž popsány metabolické
účinky jako lipolýza, glykogenolýza, hyperglykemie a hypokalemie, která je způsobena zvýšeným
vychytáváním draslíkových iontů kosterními svaly. Účinek beta-agonistů na srdeční sval (zvýšená
srdeční frekvence a kontraktilita) je způsoben účinkem fenoterolu na cévy, stimulací srdečních
beta2-receptorů, a při vyšší než terapeutické dávce i stimulací beta1-receptorů. Jako u jiných
beta-agonistů bylo hlášeno prodloužení intervalu QT (zvýšení hodnoty QTc). U fenoterolu
inhalovaného prostřednictvím inhalátoru s odměřeným dávkováním se jednalo o jednotlivé případy,
které byly pozorovány v dávkách vyšších než doporučených. Systémová expozice by však po podání
nebulizátory (ampule s jednotlivou dávkou roztoku pro inhalaci) mohla být vyšší než u dávek
doporučených k aplikaci inhalátorem. Klinická významnost nebyla stanovena. Třes patří mezi častější
nežádoucí účinky beta-agonistů. Na rozdíl od účinků beta-agonistů na hladkou svalovinu bronchů se
na účinky na kosterní svalovinu vyvíjí tolerance.
Současné podávání dvou léčivých látek v přípravku dilatuje bronchy působením na farmakologicky
odlišná místa účinku. Obě léčivé látky se navzájem doplňují ve spazmolytickém účinku na bronchiální
svalovinu a představují tak přípravek s rozsáhlým terapeutickým využitím při léčbě
bronchopulmonálních onemocnění, provázených konstrikcí dýchacích cest. Komplementární účinek
obou léčivých látek způsobuje, že k dosažení efektu postačuje malá koncentrace beta-agonisty, což
usnadňuje individuální úpravu dávky a minimalizaci nežádoucích účinků.
Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s astmatem a s CHOPN bylo zjištěno, že účinnost přípravku Berodual N odpovídá
dvojnásobné dávce fenoterolu, podávaného bez ipratropium-bromidu, a to při lepší toleranci ve
studiích, sledujících odpověď na kumulativní dávku. Ve studiích s průkazným počtem pacientů
s astmatem a s CHOPN byla zjištěna vyšší účinnost přípravku Berodual N ve srovnání s účinky
jednotlivých složek tohoto přípravku.
Při akutní bronchokonstrikci nastupuje účinek přípravku Berodual N krátce po podání, a je proto
vhodným přípravkem k léčení akutních záchvatů bronchospazmu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Terapeutický účinek kombinace ipratropium-bromid s fenoterol-hydrobromidem je dán jeho lokálním
působením v dýchacích cestách. Farmakodynamika bronchodilatace proto nemá vztah
k farmakokinetice léčivých složek přípravku.
10 – 39 % dávky po inhalačním podání je obvykle uloženo v plicích, v závislosti na složení přípravku,
inhalační technice a inhalačním zařízení, zatímco zbytek podané dávky zůstane v náustku, ústech a
horní části dýchacích cest (orofaryngu). Stejná část dávky je uložena v dýchacích cestách po inhalaci
odměřených dávek aerosolu s HFA náplní. Část dávky uložené v plicích dosáhne oběhu rychle (během
několika minut). Množství účinné látky uložené v orofaryngu je pomalu polknuto a prochází
zažívacím traktem. Proto je systémová expozice funkcí jak perorální, tak i plicní biologické
dostupnosti.
Nejsou k dispozici důkazy, jež by ukazovaly rozdílnou farmakokinetiku léčivých látek přípravku při
podávání obou složek jednotlivě nebo v kombinaci.
Fenoterol-hydrobromid
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je nízká (přibližně 1,5 %).
Absolutní biologická dostupnost fenoterolu po inhalaci je 18,7 % u zdravých jedinců a 7 - 11 %
u pacientů s astmatem.
Distribuce
Po intravenózním podání je zdánlivý distribuční objem fenoterolu v rovnovážném stavu (Vdss)
přibližně 189 litrů (~2,7 litru/kg). Přibližně 40 % léčivé látky je vázáno na plazmatické proteiny.
V neklinických studiích s potkany se zjistilo, že fenoterol a jeho metabolity nepronikají
hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
U člověka je fenoterol významně metabolizován konjugací na glukuronidy a sulfáty. Po perorálním
podání je metabolizován převážně sulfatací.
Eliminace
Kinetické parametry popisující dispozici fenoterolu byly vypočítány z plazmatických koncentrací po
intravenózním podání. Po intravenózním podání lze koncentrace v plazmě v průběhu času popsat
tříkompartmentovým modelem, podle něhož trvá terminální poločas přibližně 3 hodiny. Celková
clearance fenoterolu je 1,8 l/min a renální clearance je 0,27 l/min.
V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 2 dny) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 65 % dávky po intravenózním podání, celkové
množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného stolicí představovalo 14,8 % dávky. Po
perorálním podání tvořilo celkové množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného močí
přibližně 39 % dávky a přibližně 40,2 % dávky představovalo celkové množství radioaktivně značené
látky vyloučené stolicí po 48 hodinách.
Ipratropium-bromid
Absorpce
Kumulativní renální exkrece (0 - 24 hod) ipratropia (jako mateřské sloučeniny) je přibližně 46 %
intravenózně podané dávky, což je pod 1 % perorálně podané dávky a přibližně 3 - 13 % inhalované
dávky u přípravku Berodual N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu. Na základě těchto údajů je celková
systémová biologická dostupnost ipratropium-bromidu po perorálních dávkách odhadována na 2 % a bromidu k systémové expozici významně nepřispívá.
Distribuce
Kinetické parametry popisující dispozice ipratropium-bromidu byly vypočítány z plazmatických
koncentrací po intravenózním podání. Byl pozorován rychlý dvoufázový pokles koncentrací v plazmě.
Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu (Vdss) je přibližně 176 litrů (~2,4 litru/kg). Léčivá
látka se minimálně (méně než 20 %) váže na plazmatické proteiny. V preklinických studiích s potkany
a psy se zjistilo, že kvartérní amoniová sůl ipratropia neproniká hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
Po nitrožilním podání se přibližně 60 % dávky metabolizuje, pravděpodobně z větší části oxidací
v játrech.
Afinita hlavních metabolitů na muskarinový receptor je zanedbatelná, a proto jsou považovány za
neúčinné.
Eliminace
Poločas terminální eliminační fáze je přibližně 1,6 hodiny. Celková clearance je přibližně 2,3 l/min
a renální clearance 0,9 l/min.
V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 6 dní) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 72,1 % po intravenózním podání, 9,3 % po
perorálním podání a 3,2 % po inhalačním podání. Celkové množství radioaktivně značeného přípravku
vyloučeného stolicí bylo 6,3 % po intravenózním podání, 88,5 % po perorálním podání a 69,4 % po
inhalačním podání.
Radioaktivně značený ipratropium-bromid je po intravenózním podání vylučován především
ledvinami. Poločas eliminace radioaktivně značeného přípravku (mateřské sloučeniny a všech jejích
metabolitů) je 3,6 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po jedné dávce
Studie toxicity po podání jednotlivé dávky kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-bromidu
v poměru 1/2,5 (ipratropium-bromid/fenoterol-bromid) u myší a potkanů po perorálním, nitrožilním a
inhalačním podání zjistily nízkou úroveň akutní toxicity. Ve srovnání s individuálními komponentami
byly hodnoty LD50 pro kombinaci určovány více komponentou ipratropium-bromid než
fenoterol-hydrobromid, a to bez jakýchkoliv známek potenciace.
Toxicita po opakované dávce
Studie toxicity s opakovaným podáváním kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu
byly provedeny u potkanů (perorální, inhalační) a psů (nitrožilní, inhalační) s délkou trvání až
13 týdnů. Byly pozorovány jen menší toxické účinky při koncentracích až několik setkrát vyšších, než
jaké jsou doporučovány u člověka. Byly pozorovány jizvy v myokardu levé komory pouze u jediného
zvířete ze skupiny s nejvyšší dávkou (84 mcg/kg/den) při čtyřtýdenní nitrožilní studii u psů. 13týdenní
perorální studie u potkanů a 13týdenní inhalační studie u psů neprokázaly žádné toxikologické změny
přesahující ty, které odpovídaly individuálním léčivým látkám.
Nedošlo k žádným známkám potenciace u kombinace ve srovnání s individuálními komponentami.
Všechny pozorované nežádoucí účinky jsou u fenoterol-hydrobromidu a ipratropium-bromidu dobře
známy.
Reprodukční toxicita
Po inhalačním podání kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu se u potkanů a
králíků neobjevily žádné teratogenní účinky. Žádné teratogenní efekty nebyly pozorovány také po
ipratropium-bromidu a po inhalačním podání fenoterol-hydrobromidu. Po perorálním podávání při
dávkách > 25 mg/kg/den (u králíků) a > 38,5 mg/kg/ den (u myší) vedl fenoterol-hydrobromid ke
zvýšení frekvence malformací.
Pozorované malformace jsou považovány za účinek celé třídy beta-agonistů. Fertilita nebyla narušena
u potkanů v perorálních dávkách až do 90 mg/kg/den ipratropium-bromidu, a do 40 mg/kg/den
fenoterol-hydrobromidu.
Genotoxicita
Studie genotoxicity pro kombinaci nebyly provedeny. In vitro a in vivo testy nezjistily mutagenní
potenciál ani u fenoterol-hydrobromidu ani u ipratropium-bromidu.
Kancerogenita
Studie kancerogenity pro kombinaci nebyly provedeny. Nebyly prokázány žádné tumorigenní nebo
kancerogenní účinky v dlouhodobých studiích u psů a potkanů nebo ve studiích kancerogenity
u myší a potkanů s ipratropium-bromidem. U fenoterol-hydrobromidu byly provedeny studie
kancerogenity po perorálním (u myší 18 měsíců, u potkanů 24 měsíců) a inhalačním podání
(u potkanů 24 měsíců). V perorálních dávkách 25 mg/kg/den byl pozorován u myší zvýšený výskyt
děložních leiomyomů s proměnlivou mitotickou aktivitou a u potkanů mesovariální leiomyomy.
Tyto nálezy jsou známé jako účinky, jejichž příčinou je místní působení beta-adrenergních přípravků
na buňky hladké svaloviny dělohy myší a potkanů. Při zvážení současné úrovně výzkumu nelze tyto
výsledky aplikovat na člověka. Veškeré jiné zjištěné nádory byly považovány za běžné druhy
nádorů, které se spontánně objevují u použitých kmenů zvířat a nevykazovaly biologicky významně
zvýšený výskyt vyplývající z léčby fenoterol-hydrobromidem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Norfluran, bezvodý ethanol, čištěná voda, kyselina citronová
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Přípravek je nutno chránit před přímým slunečním světlem, horkem a mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Tlaková kovová nádobka s dávkovacím ventilem, vložená do rozprašovače z umělé hmoty, krabička.
Velikost balení: 10 ml, 200 odměřených dávek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ingelheim am Rhein, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14/080/02-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.4.2002 / 30.6.
10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 10.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Berodual N 0,02 mg/0,05 mg/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
odměřená dávka (střik) obsahuje ipratropii bromidum 0,020 mg, což odpovídá ipratropii bromidum
monohydricum 0,021 mg, a fenoteroli hydrobromidum 0,050 mg.
Pomocné látky: 1 odměřená dávka (střik) obsahuje až 13,313 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Roztok k inhalaci v tlakovém obalu
Popis přípravku: čirá, bezbarvá až světležlutá nebo světlehnědá kapalina, bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Berodual N je bronchodilatační přípravek určený k prevenci a léčbě příznaků chronické bronchiální
obstrukce spojené s reverzibilním zúžením dýchacích cest, jako je bronchiální astma, a zejména
k prevenci a léčbě chronické obstrukční bronchitidy s emfyzémem či bez něj. U pacientů
s bronchiálním astmatem nebo u pacientů s CHOPN, která reaguje na léčbu kortikosteroidními
přípravky, je třeba uvažovat i o současné aplikaci protizánětlivé léčby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkování je nutno individuálně upravit. Není-li lékařem předepsáno jinak, je doporučeno následující
dávkování pro dospělé a děti starší 6 let.
Akutní astmatický záchvat:
Podání 2 inhalačních dávek (vstřiků) je ve většině případů dostačující k rychlému odstranění akutních
příznaků. Nedošlo-li v těžších případech ke zmírnění nebo odstranění dýchacích potíží během
následujících 5 minut, je možno opakovat stejnou dávku (2 vstřiky).
Pokud se záchvat nepodaří zvládnout čtyřmi vstřiky, je pravděpodobně nutné podání dalších dávek.
V těchto případech by měl být pacient poučen, aby neprodleně vyhledal lékařskou pomoc.
Intermitentní a dlouhodobé podávání:
(Berodual N se užívá při astmatu pouze příležitostně).
1-2 vstřiky při každém podání, maximálně 8 vstřiků denně (zpravidla 1-2 vstřiky 3x denně).
Přípravek lze podávat dětem pouze po poradě s lékařem a pod dohledem dospělé osoby.
Způsob použití
Správný způsob použití inhalátoru je předpokladem úspěšné léčby.
Před prvním použitím dodržujte následující postup:
Odstraňte ochranný kryt a stiskněte dvakrát dávkovací ventil.
Před každým použitím dodržujte následující postup:
1. Odstraňte ochranný kryt. Pokud nebyl přípravek použit 3 dny, je třeba před aplikací jednou
stisknout dávkovací ventil.
2. Zhluboka vydechněte.
3. Inhalátor držte v poloze zobrazené na obrázku č. 1, náustek sevřete rty. Dno
tlakového obalu (kovové tlakové nádobky) a šipka na ní směřuje vzhůru.
Obr.
4. Zhluboka se nadechněte a na začátku tohoto nádechu stiskněte rázně dávkovací ventil, který uvolní
jednu odměřenou dávku. Zadržte dech na několik sekund, vyjměte náustek z úst a vydechněte. Při
podání druhé dávky, pokud je to potřebné, postupujte stejným způsobem.
5. Po použití nasaďte zpět ochranný kryt.
Kovová tlaková nádobka je neprůhledná, nelze tedy sledovat hladinu přípravku a zrakem zjistit, kdy je
spotřebován. Přípravek obsahuje 200 dávek léku. V případě použití uvedeného počtu dávek, může
kovová tlaková nádobka stále ještě obsahovat určité množství tekutiny. Je však nutno užít nové balení
přípravku, abyste si mohl(a) být jistý(á), že při každém použití dostáváte správné množství léku.
Čištění náustku provádějte nejméně jednou týdně. Je důležité udržovat náustek v čistotě, aby nedošlo
k poruše funkce spreje ucpáním nečistotami.
Při čištění nejprve sejměte ochranný kryt a vyjměte kovovou tlakovou nádobku z inhalátoru.
Proplachujte teplou vodou náustek tak dlouho, dokud nejsou viditelné žádné nečistoty.
Obr.
Po vyčištění náustek vytřepejte a nechte volně uschnout na vzduchu. Při sušení nepoužívejte teplo.
Jakmile náustek vyschne, složte ochranný kryt a kovovou tlakovou nádobku opět dohromady.
Obr.
Varování: Umělohmotný náustek byl vyroben pouze pro použití s roztokem k inhalaci v tlakovém
obalu Berodual N tak, aby vždy byla zajištěna inhalace optimálního množství přípravku. Náustek
proto nesmí být používán s jinými roztoky k inhalaci a roztok k inhalaci v tlakovém obalu Berodual N
nesmí být používán s jiným náustkem, než který je dodáván spolu s přípravkem.
Kovová tlaková nádobka je pod stálým tlakem, nesmí být otevírána násilím a vystavena teplotě nad
50°C.
4.3 Kontraindikace
Berodual N je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na fenoterol-hydrobromid,
látky podobné atropinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Berodual N je také kontraindikován u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií a
tachyarytmií.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Po podání přípravku Berodual N se mohou vyskytnout tzv. časné reakce hypersenzitivity, o čemž
svědčí vzácné případy kopřivky, angioedému, vyrážky, bronchospazmu, orofaryngeálního edému a
anafylaxe.
Paradoxní bronchospazmus
Stejně jako u jiných inhalačních léků může také Berodual N vést k paradoxnímu bronchospazmu,
který může být život ohrožující. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospazmu, léčba přípravkem
Berodual N by měla být okamžitě přerušena a nahrazena jinou léčbou.
Oční komplikace
Přípravek Berodual N musí být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s dispozicí ke vzniku
glaukomu s úzkým úhlem.
Při vniknutí aerosolové formy ipratropium-bromidu samotného nebo v kombinaci s beta2-agonisty do
očí jsou ojediněle zmiňovány oční komplikace (mydriáza, zvýšení nitroočního tlaku, glaukom s úzkým
úhlem, bolestivost očí).
Bolestivost očí, oční diskomfort, rozostřené vidění, vizuální haló nebo duhové vidění spojené se
zčervenáním očí, které je způsobeno městnáním ve spojivkách, a otok rohovky, mohou být příznaky
akutního glaukomu s úzkým úhlem. Objeví-li se jakákoliv kombinace uvedených příznaků, je nutno
zahájit léčbu kapkami s miotickým účinkem a vyhledat pomoc odborného lékaře.
Pacienti proto musí být poučeni o správné technice podávání přípravku Berodual N. Zvýšenou
opatrnost je třeba věnovat tomu, aby přípravek nevnikl do očí.
Systémové účinky
V následujících případech může být Berodual N podáván pouze po pečlivém zvážení terapeutického
prospěchu a rizika, zvláště jsou-li podávány vyšší dávky než doporučované:
nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, nedávný infarkt myokardu, těžké organické srdeční a
cévní onemocnění, hypertyreóza, feochromocytom nebo podezření na obstrukci močového ústrojí
(např. hyperplazie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře).
Kardiovaskulární účinky
Kardiovaskulární účinky se mohou vyskytovat u sympatomimetik, včetně přípravku Berodual N.
Existují důkazy z post-marketingových dat a publikované literatury o vzácných výskytech ischemie
myokardu spojené s β-agonisty. Pacienti se závažným srdečním onemocněním (např. ischemickou
chorobou srdeční, arytmií nebo závažným srdečním selháním), kteří užívají Berodual N, musí být
upozorněni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví bolest na hrudi nebo jiné
symptomy zhoršení srdečního onemocnění. Musí se dávat pozor na hodnocení takových příznaků jako
je dyspnoe a bolest na hrudi, protože mohou být respiračního nebo kardiálního původu.
Hypokalémie
Podávání beta2-agonistů může mít za následek závažnou hypokalemii (viz také bod 4.9).
Poruchy gastrointerstinální motility
Pacienti s cystickou fibrózou jsou náchylnější k poruchám gastrointestinální motility.
Dyspnoe
Při akutní a rychle se zhoršující dyspnoe musí být okamžitě vyhledána lékařská pomoc.
Dlouhodobé podávání:
▪ U pacientů s bronchiálním astmatem a mírnou formou CHOPN je upřednostňováno příležitostné
podávání (při projevu příznaků) oproti pravidelnému podávání přípravku;
▪ U pacientů s bronchiálním astmatem a u pacientů s CHOPN, která reaguje na kortikosteroidní
přípravky, je třeba zvážit současné podávání protizánětlivých přípravků (nebo zvýšení jejich
dávek) k dosažení kontroly zánětu v dýchacích cestách a k zabránění zhoršení klinického stavu.
Pravidelné užívání zvyšujících se dávek beta2-agonistů, jako je Berodual N, může znamenat snížení
kontroly nad průběhem onemocnění. Pokud se bronchiální obstrukce zhoršuje, je nevhodné a případně
riskantní podávat po delší dobu vyšší než doporučené dávky přípravků obsahujících beta2-agonisty
(např. Berodual N). V takovém případě je vhodné přehodnotit terapeutický plán pacienta a zejména
zvážit, zda je protizánětlivá léčba inhalačními kortikosteroidními přípravky dostatečná. Takto je
možno předejít případným stavům ohrožujícím život pacienta.
Současné použití s jinými sympatomimetickými bronchodilatátory
Další bronchodilatancia s účinkem beta2-agonistů mohou být současně s přípravkem Berodual N
podávána jen pod lékařským dohledem (viz bod 4.5).
Varování před zneužitím jako doping
Použití přípravku Berodual N může vést, vzhledem k obsahu fenoterolu, k pozitivním nálezům, pokud
je přípravek podán sportovcům např. pro zvýšení atletického výkonu (doping).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 13 mg alkoholu (ethanolu) v jedné odměřené dávce.
Množství tohoto přípravku v jednom vstřiku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína.
Malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nebude mít žádné znatelné účinky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Chronické podávání přípravku Berodual N spolu s jinými anticholinergiky nebylo studováno. Proto se
nedoporučuje.
Ostatní beta-agonisté, anticholinergika a xantinové deriváty (např. theofylin) mohou bronchodilatační
účinek přípravku Berodual N zvyšovat. Při současném podávání jiných beta-agonistů, systémově
působících anticholinergik a xantinových derivátů (např. theofylinu) mohou být nežádoucí účinky
zvýrazněny.
K potenciálně závažnému oslabení bronchodilatačního účinku může docházet při současném podávání
beta-blokátorů.
Hypokalemie vyvolaná podáním beta2-agonistů může být zhoršena současným podáváním
xantinových derivátů, kortikosteroidů a diuretik. Zvýšená opatrnost je nutná zejména u pacientů
s těžkou obstrukcí dýchacích cest.
Hypokalemie může zvyšovat riziko srdečních arytmií u pacientů léčených digoxinem. Účinek
hypokalemie na srdeční rytmus může být navíc zvýrazněn současnou hypoxií. V uvedených situacích
je doporučeno pravidelné monitorování hladiny draslíku v séru.
Účinek beta2-agonistů může být zvýšen u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy nebo
tricyklickými antidepresivy, proto je v těchto případech nutná zvýšená opatrnost.
Inhalace celkových anestetik na bázi halogenovaných uhlovodíků, jako jsou halothan, trichlorethylen a
enfluran, může zvýšit pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků beta-agonistů na kardiovaskulární
systém.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Výsledky neklinických hodnocení spolu se zkušenostmi získanými při léčbě pacientů neprokázaly
škodlivé účinky fenoterolu nebo ipratropia v těhotenství. Je však doporučena obvyklá opatrnost při
podávání přípravků v těhotenství, zejména v prvním trimestru.
Je třeba vzít v úvahu, že fenoterol inhibuje děložní kontrakce.
Použití beta2-agonistů na konci těhotenství nebo ve vysokých dávkách může vést ke vzniku
nežádoucích účinků u novorozeného dítěte (třes, tachykardie, kolísání glykémie, hypokalémie).
Kojení
Neklinické studie ukázaly, že fenoterol-hydrobromid je vylučován do mateřského mléka. Není známo,
je-li do mateřského mléka vylučováno také ipratropium. Avšak je nepravděpodobné, že by hladina
ipratropia dosáhla u kojenců významné úrovně, zejména při inhalačním podávání. Nicméně by měl být
přípravek Berodual N podáván kojícím ženám s opatrností.
Fertilita
Klinické údaje vztahující se k plodnosti nejsou ke kombinaci těchto léčivých látek ani k jednotlivým
látkám k dispozici. Neklinické studie prováděné s jednotlivými léčivými látkami ipratropium-bromid a
fenoterol-hydrobromid neprokázaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku Berodual N na schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje. Nicméně pacienti musí být poučeni, že se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako
závrať, třes, poruchy akomodace, mydriáza a rozostřené vidění během léčby přípravkem Berodual N.
Proto je nutná při řízení auta nebo obsluze strojů opatrnost. V případě výskytu výše uvedených
nežádoucích účinků by se pacienti měli řízení vozidel nebo obsluhy strojů vyvarovat.
4.8 Nežádoucí účinky
Mnohé z uvedených nežádoucích účinků patří k vlastnostem anticholinergik a beta-adrenergik. Tak
jako při každé inhalační terapii, také u přípravku Berodual N se mohou objevit příznaky lokálního
podráždění.
Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích byly kašel, sucho v ústech,
bolesti hlavy, třes, faryngitida, nauzea, závrať, dysfonie, tachykardie, palpitace, zvracení, zvýšení
systolického tlaku krve, nervozita.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během používání přípravku Berodual N v klinických
studiích a ze zkušeností po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky byly rozděleny podle výskytu za použití následující konvence:
velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, 1/10); méně časté ( 1/1000, 1/100);
vzácné ( 1/10 000, 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita*, anafylaktické reakce*
Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Hypokalemie*
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Nervozita
Vzácné: Agitovanost, duševní poruchy
Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolest hlavy, závratě, třes
Není známo: Hyperaktivita
Poruchy oka
Vzácné: Glaukom*, zvýšení nitroočního tlaku*, poruchy akomodace* (zaostřování), rozšířené
zornice*, rozmazané vidění*, bolest očí*, edém rohovky*, překrvení spojivek*,
vizuální haló*
Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, zvýšený srdeční tep, palpitace
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, supraventrikulární tachykardie*, ischemie myokardu*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Kašel
Méně časté: Faryngitida, dysfonie
Vzácné: Podráždění hrdla, bronchospazmus, faryngeální edém, laryngospazmus*, paradoxní
bronchospazmus*, sucho v krku*
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Sucho v ústech, pocit na zvracení, zvracení
Vzácné: Stomatitida, zánět jazyka, poruchy motility střev, průjem, zácpa*, otok úst*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Kožní vyrážka, kopřivka, svědění, angioedém*, hyperhidróza (nadměrné pocení)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Myalgie, svalové křeče, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: Retence moči
Vyšetření:
Méně časté: Zvýšení systolického krevního tlaku
Vzácné: Snížení diastolického krevního tlaku
*Nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích. Odhad je založen na horní hranici jeho
intervalu spolehlivosti 95 %, počítáno od celkového počtu léčených pacientů v souladu s obecnými
zásadami EU SmPC (3 / 4968 = 0,00060, který se týká "vzácné").
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Lze očekávat, že příznaky předávkování budou primárně způsobeny složkou fenoterol.
Příznaky předávkování odpovídají příznakům nadměrné stimulace beta-agonisty, nejvýznamnější je
tachykardie, palpitace, tremor, hypertenze, hypotenze, rozšíření tlakové amplitudy, anginózní bolesti,
arytmie a návaly. Při aplikaci fenoterolu v dávkách vyšších než jsou dávky terapeutické, doporučené
pro schválené indikace přípravku Berodual N, byla pozorována metabolická acidóza.
Po předávkování fenoterolem se může objevit hypokalémie. Je nutno monitorovat sérové hladiny
draslíku.
Příznaky z předávkování ipratropium-bromidem (sucho v ústech, poruchy oční akomodace) jsou
mírné, protože systémová dostupnost inhalovaného ipratropia je velmi nízká.
Terapie
Léčba přípravkem Berodual N by měla být přerušena a zváženo monitorování elektrolytů a
acidobazické rovnováhy.
Může být potřeba podávání sedativ a v závažných případech intenzívní léčba. Vhodnými antidoty jsou
beta-blokátory, přednostně beta1-selektivní. Nicméně je třeba vzít v úvahu možné zhoršení bronchiální
obstrukce a u pacientů postižených astmatem či CHOPN musí být jejich dávka pečlivě upravena kvůli
riziku vzniku těžkého bronchospazmu, který může být fatální.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: adrenergika v kombinaci s anticholinergiky na obstrukční poruchy
dýchacích cest; ATC kód: R03AL
Berodual N obsahuje dvě léčivé bronchodilatační látky – ipratropium-bromid s anticholinergním
účinkem a fenoterol-hydrobromid s účinkem beta-agonistů.
Ipratropium-bromid je kvartérní amoniová sloučenina s anticholinergními (parasympatolytickými)
vlastnostmi. Z neklinických studií lze soudit, že inhibuje vagem zprostředkované reflexy tím, že
antagonizuje účinek acetylcholinu - transmiteru, který je uvolňován vagovým nervem. Anticholinergní
látky zabraňují zvýšení nitrobuněčné koncentrace Ca2+ , ke kterému dochází po interakci acetylcholinu
s muskarinovým receptorem hladké svaloviny bronchů. Uvolnění Ca2+ je zprostředkováno sekundárním
přenašečem, který se skládá z IP3 (inositol-trifosfát) a DAG (diacylglycerol).
Bronchodilatace po inhalaci ipratropium-bromidu je primárně lokálním, místně specifickým a nikoliv
systémovým účinkem.
Výsledky neklinických a klinických studií neprokázaly žádné škodlivé účinky ipratropium-bromidu na
slizniční sekreci v dýchacích cestách, mukociliární clearance nebo výměnu plynů.
Fenoterol-hydrobromid je přímo působící beta-agonista, v terapeutických dávkách selektivně
stimulující beta2-receptory. Při vyšší dávce stimuluje též beta1-receptory. Stimulace beta2-receptorů
aktivuje adenylcyklázu přes stimulační protein GS. Zvýšení nitrobuněčné koncentrace cAMP aktivuje
proteinkinázu A, která fosforyluje řadu cílových proteinů v buňkách hladké svaloviny. Následně pak
dochází k fosforylaci myosinkinázy, inhibici fosfoinositidové hydrolýzy a otevření kalciem
aktivovaných draslíkových kanálů s vysokou vodivostí.
Fenoterol-hydrobromid relaxuje bronchiální a vaskulární hladkou svalovinu a chrání ji proti
bronchokonstrikčním podnětům jako je histamin, metacholin, studený vzduch a alergeny (časná
odpověď). Po akutním podání přípravku je inhibováno uvolňování bronchokonstrikčních látek a
mediátorů zánětu žírnými buňkami. Po aplikaci vyšších dávek fenoterolu (0,6 mg) bylo popsáno
zvýšení mukociliární aktivity.
Vyšší plazmatické koncentrace, které jsou častěji dosahovány po perorálním nebo spíše nitrožilním
podání, mohou inhibovat motilitu dělohy. Při vyšších dávkách byly rovněž popsány metabolické
účinky jako lipolýza, glykogenolýza, hyperglykemie a hypokalemie, která je způsobena zvýšeným
vychytáváním draslíkových iontů kosterními svaly. Účinek beta-agonistů na srdeční sval (zvýšená
srdeční frekvence a kontraktilita) je způsoben účinkem fenoterolu na cévy, stimulací srdečních
beta2-receptorů, a při vyšší než terapeutické dávce i stimulací beta1-receptorů. Jako u jiných
beta-agonistů bylo hlášeno prodloužení intervalu QT (zvýšení hodnoty QTc). U fenoterolu
inhalovaného prostřednictvím inhalátoru s odměřeným dávkováním se jednalo o jednotlivé případy,
které byly pozorovány v dávkách vyšších než doporučených. Systémová expozice by však po podání
nebulizátory (ampule s jednotlivou dávkou roztoku pro inhalaci) mohla být vyšší než u dávek
doporučených k aplikaci inhalátorem. Klinická významnost nebyla stanovena. Třes patří mezi častější
nežádoucí účinky beta-agonistů. Na rozdíl od účinků beta-agonistů na hladkou svalovinu bronchů se
na účinky na kosterní svalovinu vyvíjí tolerance.
Současné podávání dvou léčivých látek v přípravku dilatuje bronchy působením na farmakologicky
odlišná místa účinku. Obě léčivé látky se navzájem doplňují ve spazmolytickém účinku na bronchiální
svalovinu a představují tak přípravek s rozsáhlým terapeutickým využitím při léčbě
bronchopulmonálních onemocnění, provázených konstrikcí dýchacích cest. Komplementární účinek
obou léčivých látek způsobuje, že k dosažení efektu postačuje malá koncentrace beta-agonisty, což
usnadňuje individuální úpravu dávky a minimalizaci nežádoucích účinků.
Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s astmatem a s CHOPN bylo zjištěno, že účinnost přípravku Berodual N odpovídá
dvojnásobné dávce fenoterolu, podávaného bez ipratropium-bromidu, a to při lepší toleranci ve
studiích, sledujících odpověď na kumulativní dávku. Ve studiích s průkazným počtem pacientů
s astmatem a s CHOPN byla zjištěna vyšší účinnost přípravku Berodual N ve srovnání s účinky
jednotlivých složek tohoto přípravku.
Při akutní bronchokonstrikci nastupuje účinek přípravku Berodual N krátce po podání, a je proto
vhodným přípravkem k léčení akutních záchvatů bronchospazmu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Terapeutický účinek kombinace ipratropium-bromid s fenoterol-hydrobromidem je dán jeho lokálním
působením v dýchacích cestách. Farmakodynamika bronchodilatace proto nemá vztah
k farmakokinetice léčivých složek přípravku.
10 – 39 % dávky po inhalačním podání je obvykle uloženo v plicích, v závislosti na složení přípravku,
inhalační technice a inhalačním zařízení, zatímco zbytek podané dávky zůstane v náustku, ústech a
horní části dýchacích cest (orofaryngu). Stejná část dávky je uložena v dýchacích cestách po inhalaci
odměřených dávek aerosolu s HFA náplní. Část dávky uložené v plicích dosáhne oběhu rychle (během
několika minut). Množství účinné látky uložené v orofaryngu je pomalu polknuto a prochází
zažívacím traktem. Proto je systémová expozice funkcí jak perorální, tak i plicní biologické
dostupnosti.
Nejsou k dispozici důkazy, jež by ukazovaly rozdílnou farmakokinetiku léčivých látek přípravku při
podávání obou složek jednotlivě nebo v kombinaci.
Fenoterol-hydrobromid
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je nízká (přibližně 1,5 %).
Absolutní biologická dostupnost fenoterolu po inhalaci je 18,7 % u zdravých jedinců a 7 - 11 %
u pacientů s astmatem.
Distribuce
Po intravenózním podání je zdánlivý distribuční objem fenoterolu v rovnovážném stavu (Vdss)
přibližně 189 litrů (~2,7 litru/kg). Přibližně 40 % léčivé látky je vázáno na plazmatické proteiny.
V neklinických studiích s potkany se zjistilo, že fenoterol a jeho metabolity nepronikají
hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
U člověka je fenoterol významně metabolizován konjugací na glukuronidy a sulfáty. Po perorálním
podání je metabolizován převážně sulfatací.
Eliminace
Kinetické parametry popisující dispozici fenoterolu byly vypočítány z plazmatických koncentrací po
intravenózním podání. Po intravenózním podání lze koncentrace v plazmě v průběhu času popsat
tříkompartmentovým modelem, podle něhož trvá terminální poločas přibližně 3 hodiny. Celková
clearance fenoterolu je 1,8 l/min a renální clearance je 0,27 l/min.
V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 2 dny) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 65 % dávky po intravenózním podání, celkové
množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného stolicí představovalo 14,8 % dávky. Po
perorálním podání tvořilo celkové množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného močí
přibližně 39 % dávky a přibližně 40,2 % dávky představovalo celkové množství radioaktivně značené
látky vyloučené stolicí po 48 hodinách.
Ipratropium-bromid
Absorpce
Kumulativní renální exkrece (0 - 24 hod) ipratropia (jako mateřské sloučeniny) je přibližně 46 %
intravenózně podané dávky, což je pod 1 % perorálně podané dávky a přibližně 3 - 13 % inhalované
dávky u přípravku Berodual N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu. Na základě těchto údajů je celková
systémová biologická dostupnost ipratropium-bromidu po perorálních dávkách odhadována na 2 % a bromidu k systémové expozici významně nepřispívá.
Distribuce
Kinetické parametry popisující dispozice ipratropium-bromidu byly vypočítány z plazmatických
koncentrací po intravenózním podání. Byl pozorován rychlý dvoufázový pokles koncentrací v plazmě.
Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu (Vdss) je přibližně 176 litrů (~2,4 litru/kg). Léčivá
látka se minimálně (méně než 20 %) váže na plazmatické proteiny. V preklinických studiích s potkany
a psy se zjistilo, že kvartérní amoniová sůl ipratropia neproniká hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
Po nitrožilním podání se přibližně 60 % dávky metabolizuje, pravděpodobně z větší části oxidací
v játrech.
Afinita hlavních metabolitů na muskarinový receptor je zanedbatelná, a proto jsou považovány za
neúčinné.
Eliminace
Poločas terminální eliminační fáze je přibližně 1,6 hodiny. Celková clearance je přibližně 2,3 l/min
a renální clearance 0,9 l/min.
V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 6 dní) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 72,1 % po intravenózním podání, 9,3 % po
perorálním podání a 3,2 % po inhalačním podání. Celkové množství radioaktivně značeného přípravku
vyloučeného stolicí bylo 6,3 % po intravenózním podání, 88,5 % po perorálním podání a 69,4 % po
inhalačním podání.
Radioaktivně značený ipratropium-bromid je po intravenózním podání vylučován především
ledvinami. Poločas eliminace radioaktivně značeného přípravku (mateřské sloučeniny a všech jejích
metabolitů) je 3,6 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po jedné dávce
Studie toxicity po podání jednotlivé dávky kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-bromidu
v poměru 1/2,5 (ipratropium-bromid/fenoterol-bromid) u myší a potkanů po perorálním, nitrožilním a
inhalačním podání zjistily nízkou úroveň akutní toxicity. Ve srovnání s individuálními komponentami
byly hodnoty LD50 pro kombinaci určovány více komponentou ipratropium-bromid než
fenoterol-hydrobromid, a to bez jakýchkoliv známek potenciace.
Toxicita po opakované dávce
Studie toxicity s opakovaným podáváním kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu
byly provedeny u potkanů (perorální, inhalační) a psů (nitrožilní, inhalační) s délkou trvání až
13 týdnů. Byly pozorovány jen menší toxické účinky při koncentracích až několik setkrát vyšších, než
jaké jsou doporučovány u člověka. Byly pozorovány jizvy v myokardu levé komory pouze u jediného
zvířete ze skupiny s nejvyšší dávkou (84 mcg/kg/den) při čtyřtýdenní nitrožilní studii u psů. 13týdenní
perorální studie u potkanů a 13týdenní inhalační studie u psů neprokázaly žádné toxikologické změny
přesahující ty, které odpovídaly individuálním léčivým látkám.
Nedošlo k žádným známkám potenciace u kombinace ve srovnání s individuálními komponentami.
Všechny pozorované nežádoucí účinky jsou u fenoterol-hydrobromidu a ipratropium-bromidu dobře
známy.
Reprodukční toxicita
Po inhalačním podání kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu se u potkanů a
králíků neobjevily žádné teratogenní účinky. Žádné teratogenní efekty nebyly pozorovány také po
ipratropium-bromidu a po inhalačním podání fenoterol-hydrobromidu. Po perorálním podávání při
dávkách > 25 mg/kg/den (u králíků) a > 38,5 mg/kg/ den (u myší) vedl fenoterol-hydrobromid ke
zvýšení frekvence malformací.
Pozorované malformace jsou považovány za účinek celé třídy beta-agonistů. Fertilita nebyla narušena
u potkanů v perorálních dávkách až do 90 mg/kg/den ipratropium-bromidu, a do 40 mg/kg/den
fenoterol-hydrobromidu.
Genotoxicita
Studie genotoxicity pro kombinaci nebyly provedeny. In vitro a in vivo testy nezjistily mutagenní
potenciál ani u fenoterol-hydrobromidu ani u ipratropium-bromidu.
Kancerogenita
Studie kancerogenity pro kombinaci nebyly provedeny. Nebyly prokázány žádné tumorigenní nebo
kancerogenní účinky v dlouhodobých studiích u psů a potkanů nebo ve studiích kancerogenity
u myší a potkanů s ipratropium-bromidem. U fenoterol-hydrobromidu byly provedeny studie
kancerogenity po perorálním (u myší 18 měsíců, u potkanů 24 měsíců) a inhalačním podání
(u potkanů 24 měsíců). V perorálních dávkách 25 mg/kg/den byl pozorován u myší zvýšený výskyt
děložních leiomyomů s proměnlivou mitotickou aktivitou a u potkanů mesovariální leiomyomy.
Tyto nálezy jsou známé jako účinky, jejichž příčinou je místní působení beta-adrenergních přípravků
na buňky hladké svaloviny dělohy myší a potkanů. Při zvážení současné úrovně výzkumu nelze tyto
výsledky aplikovat na člověka. Veškeré jiné zjištěné nádory byly považovány za běžné druhy
nádorů, které se spontánně objevují u použitých kmenů zvířat a nevykazovaly biologicky významně
zvýšený výskyt vyplývající z léčby fenoterol-hydrobromidem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Norfluran, bezvodý ethanol, čištěná voda, kyselina citronová
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Přípravek je nutno chránit před přímým slunečním světlem, horkem a mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Tlaková kovová nádobka s dávkovacím ventilem, vložená do rozprašovače z umělé hmoty, krabička.
Velikost balení: 10 ml, 200 odměřených dávek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ingelheim am Rhein, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14/080/02-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.4.2002 / 30.6.
10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 10.
Více o léku Berodual n
Berodual n
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 505 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
