Balcoga

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při erektilní dysfunkci, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil je silným a selektivním inhibitorem cyklické guanosinmonofosfát (cGMP) specifické
fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), což je enzym zodpovědný za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě
corpus cavernosum v penisu přítomen i ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech
plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální
hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než na
ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády v
sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4, 7,
8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu k PDEnež k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg třikrát denně pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku vleže v
průměru o 9,4, respektive 9,1 mmHg. Po dlouhodobém podávání 80 mg třikrát denně pacientům s
plicní arteriální hypertenzí byly účinky na krevní tlak pozorovány menší (snížení systolického i
diastolického tlaku o 2 mmHg). Při doporučené dávce 20 mg třikrát denně nebylo pozorováno snížení
systolického ani diastolického tlaku. Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u
zdravých dobrovolníků žádné klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg
třikrát denně pacientům s plicní arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.




Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen (> 70% stenóza alespoň jedné koronární tepny) byl
průměrný systolický a diastolický tlak v klidu v porovnání s výchozí hodnotou snížen o 7, respektive %. Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9 %. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
(modrá/zelená), dvě hodiny po dávce nebyl žádný efekt patrný. Předpokládaný mechanismus této
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce v
retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem (n=9),
nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy (zraková
ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a
fotostres).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH)
U 278 pacientů s primární PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po
chirurgické korekci vrozené srdeční vady byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená studie
kontrolovaná placebem. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg
sildenafilu, 40 mg sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce třikrát denně. Z 278 randomizovaných
pacientů 277 obdrželo alespoň jednu dávku studovaného léčiva. Studovaná populace se skládala z (25 %) mužů a 209 (75 %) žen průměrného věku 49 let (rozmezí 18 až 81 let) s výchozí hodnotou
6minutového testu chůze v rozmezí 100 až 450 metrů včetně (průměr: 344 metrů). U 175 pacientů
(63 %) byla diagnostikována primární plicní hypertenze, u 84 (30 %) byla diagnostikována plicní
arteriální hypertenze při onemocnění pojivové tkáně a u 18 (7 %) pacientů byla diagnostikována plicní
arteriální hypertenze po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Většina pacientů měla třídu II dle
WHO klasifikace (107/277, 39 %) nebo III (160/277, 58 %) s průměrnou výchozí vzdáleností
6minutové chůze 378, respektive 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I (1/2777, 0,4 %) nebo IV
(9/277, 3 %). Pacienti s ejekční frakcí levé komory < 45 % nebo indexem komorového zkrácení < 0,nebyli studováni.

Sildenafil (nebo placebo) byl přidán k výchozí terapii, která mohla zahrnovat kombinaci
antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, u kterých předtím selhala léčba
bosentanem, byli ze studie vyloučeni.

Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla změna hodnot vzdálenosti 6minutové chůze (6minute
walk distance - 6MWD) oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu. Statisticky významné prodloužení
6MWD bylo v porovnání s placebem pozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu.
Prodloužení 6MWD, korigované o placebo, bylo 45 metrů (p < 0,0001) u dávky sildenafilu 20 mg
třikrát denně, 46 metrů (p < 0,0001) u dávky sildenafilu 40 mg třikrát denně a 50 metrů (p < 0,0001) u
dávky sildenafilu 80 mg třikrát denně. Mezi dávkami sildenafilu nebyly žádné významné rozdíly
v účinku. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována zlepšená účinnost při



použití vyšších dávek (o placebo korigované zlepšení o 58 metrů u dávky 20 mg třikrát denně, o metrů u dávky 40 mg třikrát denně a o 87 metrů u dávky 80 mg třikrát denně).

Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg statisticky významný
nárůst hodnoty 6MWD pozorován. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty (korigované o
placebo) o 49 metrů (p = 0,0007), respektive o 45 metrů (p = 0,0031).

Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek v 8. a 12. týdnu přetrvával. Výsledky
byly u podskupin podle etiologie (primární PAH a PAH při onemocnění pojivové tkáně), funkční třídě
dle WHO, pohlaví, rase, místu, průměrném plicním arteriálním tlaku (mPAP) a indexu plicní
vaskulární rezistence (PVRI) všeobecně konzistentní.

Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku (mPAP) a plicní vaskulární
rezistence (PVR). Účinky léčby korigované o placebo u mPAP byly –2,7 mmHg (p=0,04) u
sildenafilu 20 mg třikrát denně, –3 mmHg (p=0,01) u sildenafilu 40 mg třikrát denně a –5,1 mmHg
(p=0,0001) u sildenafilu 80 mg třikrát denně. Účinky léčby korigované o placebo u PVR byly -
178 dyne.sec/cm2(p=0,0051) u sildenafilu 20 mg třikrát denně, -195 dyne.sec/cm2 (p=0,0017) u
sildenafilu 40 mg třikrát denně 14 a -320 dyne.sec/cm2 (p < 0,0001) u sildenafilu 80 mg třikrát denně.
Ve 12. týdnu bylo u sildenafilu 20 mg, 40 mg, respektive 80 mg třikrát denně procentní snížení PVR
(11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) proporčně větší než snížení systémové vaskulární rezistence (SVR) (7,2 %,
5,9 %, 14,4 %). Vliv sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu (tj. 28 %, 36 % resp. 42 % subjektů
užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg, respektive 80 mg třikrát denně) vykazoval ve 12. týdnu v
porovnání s placebem (7 %) zlepšení alespoň o jednu funkční třídu dle WHO. Poměr šancí (Odds
ratio) byl 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) a 5,75 (p < 0,0001).

Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů
Pacienti zařazení do pivotní studie měli možnost pokračovat v dlouhodobé rozšířené otevřené studii.
Po 3 letech dostávalo 87 % pacientů dávku 80 mg třikrát denně. V pivotní studii bylo sildenafilem
léčeno 207 pacientů, přičemž jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu nejméně 3 let. V
této populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96 % v prvním roce, 91 % v druhém
roce a 82 % v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích hodnotách 99 %
v prvním roce, 91 % v druhém roce a 84 % v třetím roce a u pacientů WHO funkční třídy III bylo při
výchozích hodnotách 94 % v prvním roce, 90 % v druhém roce a 81 % v třetím roce.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH (v kombinaci s epoprostenolem)
U 276 pacientů s PAH, kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem, byla
provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Mezi pacienty s PAH
byli pacienti s primární PAH (212/267, 79 %) a PAH při onemocnění pojivových tkání (55/267, %). Většina pacientů patřila podle výchozích hodnot WHO klasifikace do funkční třídy II (68/267, %) nebo III (175/267, 66 %); méně pacientů patřilo do funkční třídy I (3/267, 1 %) nebo IV (16/267,
%); u minima pacientů (5/267, 2 %) WHO funkční třída nebyla známa. Pacienti byli randomizováni
do skupiny užívající placebo nebo sildenafil (ve fixní titraci začínající na 20 mg s přechodem na
40 mg a posléze na 80 mg, třikrát denně, dle snášenlivosti) užívané v kombinaci s intravenózním
epoprostenolem.




Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16. týdnu. V porovnání s placebem byl u sildenafilu zaznamenán statisticky významný
příznivější účinek na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba
korigovaný, průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu (95% interval
spolehlivosti: 10,8; 41,2) (p=0,0009). U pacientů s výchozí hodnotou vzdálenosti chůze ≥325 metrů
byl pozorován efekt léčby 38,4 metru ve prospěch sildenafilu; u pacientů s výchozí hodnotou
vzdálenosti chůze < 325 metrů byl léčebný účinek 2,3 metru ve prospěch placeba. U pacientů s
primární PAH byl efekt léčby 31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění
pojivových tkání. Rozdíl ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být vzhledem k
omezené velikosti skupin náhodný.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo statisticky
významného snížení středního tlaku v plicnici (mPAP = mean Pulmonary Arterial Pressure). Byl
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
(95% interval spolehlivosti: -5,7; -2,1) (p=0,00003). Doba do klinického zhoršení byla sekundárním
kritériem hodnocení, definovaným jako doba od randomizace do výskytu prvních příhod klinického
zhoršení (úmrtí, transplantace plic, zahájení léčby bosentanem nebo klinické zhoršení vyžadující
změnu léčby epoprostenolem). Léčba sildenafilem významně prodlužuje dobu do klinického zhoršení
PAH v porovnání s placebem (p=0,0074). Příhody klinického zhoršení zaznamenalo 23 subjektů ve
skupině užívající placebo (17,6 %) v porovnání s 8 subjekty ve skupině léčené sildenafilem (6,0 %).

Dlouhodobá data o přežití ze základní studie s epoprostenolem
Pacienti zařazení do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat v
dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg třikrát denně.
V původní studii bylo sildenafilem léčeno celkem 134 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl
hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody po
roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.

Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH (při použití v kombinaci s bosentanem)
U 103 klinicky stabilních subjektů s PAH (funkční třída II a III dle WHO klasifikace), léčených
bosentanem po dobu nejméně tří měsíců byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie. Mezi pacienty s PAH byli pacienti s primární PAH a PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
(20 mg třikrát denně) v kombinaci s bosentanem (62,5 až 125 mg dvakrát denně). Primárním kritériem
hodnocení účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že u
6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem (13,62 metru (95% interval spolehlivosti: -3,89 až 31,12) oproti 14,metru (95% interval spolehlivosti: - 1,78 až 29,95)).

Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH (67 subjektů) činila průměrná změna výchozí hodnoty
26,39 metru (95% interval spolehlivosti: 10,70 až 42,08) ve skupině se sildenafilem a 11,84 metru
(95% interval spolehlivosti: -8,83 až 32,52) ve skupině s placebem. U subjektů s PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně (36 subjektů) však průměrná změna od výchozí hodnoty činila -
18,32 metru (95% interval spolehlivosti: -65,66 až 29,02) ve skupině se sildenafilem a 17,50 metru
(95% interval spolehlivosti: -9,41 až 44,41) ve skupině s placebem.



Celkově byly nežádoucí příhody obecně u obou léčebných skupin (sildenafil plus bosentan oproti
bosentanu samotnému) podobné a byly ve shodě se známým profilem bezpečnosti sildenafilu při
použití v monoterapii (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními
skupinami s různými dávkami bylo léčeno 234 subjektů ve věku 1 rok až 17 let. Subjekty (38 %
mužských a 62 % ženských subjektů) vážily  8 kg a trpěly primární plicní hypertenzí (PPH) [33 %],
nebo PAH sekundární k vrozené srdeční vadě [levo-pravý zkrat 37 %, chirurgicky řešeno 30 %]. V
této studii bylo 63 z 234 (27 %) pacientů mladších 7 let (nízká dávka sildenafilu = 2; střední dávka =
17; vysoká dávka = 28; placebo = 16) a 171 z 234 (73 %) pacientů bylo ve věku 7 let a starších (nízká
dávka sildenafilu = 40; střední dávka = 38; vysoká dávka = 49; placebo = 44). Nejvíce subjektů mělo
na začátku léčby funkční třídu dle WHO I (75/234, 32 %) nebo II (120/234, 51 %), méně pacientů
mělo třídu III (35/234, 15 %) nebo IV (1/234, 0,4 %); u malého počtu pacientů nebyla třída známa
(3/234, 1,3 %).

Pacienti dříve nebyli léčeni konkrétní léčbou PAH a ve studii nebylo povoleno užití prostacyklinu,
analogů prostacyklinu a antagonistů endotelinového receptoru, ani náhrady argininu, nitrátů, alfa-
blokátorů a silných inhibitorů CYP450 3A4.

Ve studii bylo primárním kritériem hodnocení účinnosti vyhodnocení účinnosti 16týdenní chronické
léčby perorálně podaným sildenafilem u pediatrických subjektů zlepšit fyzickou zdatnost, měřenou
kardiopulmonálním zátěžovým testem (CPET) u subjektů, které byly vývojově schopné test
podstoupit (n= 115). Sekundárními kritérii hodnocení bylo hemodynamické sledování, vyhodnocení
příznaků, měření funkční třídy dle WHO, změny doprovodné léčby a kvality života.

Subjekty byly alokovány do 1 ze 3 skupin léčených sildenafilem; nízké (10 mg), střední (10 až 40 mg)
a vysoké (20 až 80 mg) dávky sildenafilu, podávané třikrát denně, nebo do skupiny užívající placebo.
Konkrétní dávky podané v rámci skupiny byly závislé na tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Poměr
subjektů užívajících podpůrnou léčbu před zahájením léčby (antikoagulancia, digoxin, blokátory
kalciového kanálu, diuretika a/nebo kyslík) byl podobný v kombinované skupině léčené sildenafilem
(47,7 %) a placebem (41,7 %).

Ve studii byla primárním kritériem hodnocení účinnosti procentní změna maximálního příjmu kyslíku
(VO2) korigovaná o placebo oproti výchozím hodnotám, měřená testem CPET ve skupinách
užívajících kombinované dávky (Tabulka 2). Celkově bylo v testu CPET vyhodnoceno 106 z subjektů (45 %), což zahrnovalo pacienty ≥ 7 let a vývojově schopné test podstoupit. Děti mladší 7 let
(kombinovaná dávka sildenafilu = 47, placebo = 16) byly hodnoceny pouze podle sekundárních
kritérií hodnocení. Průměrné hodnoty výchozího maximálního příjmu kyslíku (VO2) byly ve všech
skupinách léčených sildenafilem srovnatelné (17,37 až 18,03 ml/kg/min), a ve skupině užívající
placebo byly mírně vyšší (20,02 ml/kg/min.). Výsledky hlavní analýzy (kombinované skupiny vs.
placebo) nebyly statisticky významné (p = 0,056) (viz Tabulka 2). Odhadovaný rozdíl mezi střední
dávkou sildenafilu a placebem byl 11,33 % (95% interval spolehlivosti: 1,72 až 20,94) (viz Tabulka
2).

Tabulka 2: o placebo upravená procentní změna výchozího maximálního příjmu kyslíku VOpodle aktivně léčené skupiny




Léčebná skupina Odhadovaný rozdíl 95% interval spolehlivosti
Nízká dávka (n=24) 3,81 -6,11; 13,Střední dávka (n=26) 11,33 1,72; 20,Vysoká dávka (n=27) 7,98 -1,64; 17,Kombinované dávkové skupiny (n=77) 7,71 -0,19; 15,(p = 0,056)
n=29 u skupiny léčené placebem

Odhady podle ANCOVA s korekcí pro ostatní náhodné proměnné výchozího vrcholového VO2,
etiologie a tělesné hmotnosti skupin

Pomocí indexu plicní vaskulární rezistence (PVRI) a průměrného plicního arteriálním tlaku (mPAP)
byla pozorována zlepšení závislá na velikosti podané dávky. Skupiny léčené střední a vysokou dávkou
sildenafilu vykazovaly snížení PVRI oproti placebu, o 18 % (95% interval spolehlivosti: 2 až 32 %)
resp. 27 % (95% interval spolehlivosti: 14 % až 39 %), zatímco skupina léčená nízkou dávkou
nevykazovala oproti placebu významný rozdíl (rozdíl byl 2 %). Skupiny léčené střední a vysokou
dávkou sildenafilu vykazovaly změny mPAP oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem, o
-3,5 mmHg (95% interval spolehlivosti: -8,9; 1,9) resp. -7,3 mmHg (95% interval spolehlivosti: -12,4;
-2,1), zatímco skupina léčená nízkou dávkou vykazovala pouze nevelký rozdíl nebo nevykazovala
žádný rozdíl (rozdíl o 1,6 mmHg). Bylo pozorováno zlepšení srdečního indexu u všech skupin
léčených sildenafilem, oproti placebu: 10 % u nízké, 4 % u střední a 15 % u vysoké dávky.

Významná zlepšení funkční třídy byla v porovnání s placebem prokázána pouze u subjektů léčených
sildenafilem ve vysokých dávkách. Míra pravděpodobnosti (Odds ratio) u nízké, střední a vysoké
dávky v porovnání s placebem byl 0,6 (95% interval spolehlivosti: 0,18, 2,01), 2,25 (95% interval
spolehlivosti: 0,75;6,69), respektive 4,52 (95% interval spolehlivosti: 1,56; 13,10).

Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo
byly náhodně nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem; subjekty s hmotností ≤ 20 kg byly
zařazeny do skupin užívajících střední nebo vysokou dávku (v poměru 1 : 1), zatímco subjekty s
hmotností > 20 kg byly zařazeny do skupin užívajících nízkou, střední nebo vysokou dávku (v poměru
: 1 : 1). Z celkem 229 subjektů užívajících sildenafil, bylo do skupin užívajících nízkou, střední,
respektive vysokou dávku zařazeno 55, 74, respektive 100 subjektů. V krátkodobé i dlouhodobé studii
se celková doba léčby od dvojitého zaslepení u jednotlivých subjektů pohybovala od 3 do 3129 dní.
Ve skupině léčené sildenafilem byla střední doba léčby sildenafilem 1696 dní (vyjma 5 subjektů, které
po dvojitém zaslepení dostávaly placebo a nebyly léčeny v dlouhodobé pokračující studii).

Odhad přežití ve 3. roce dle Kaplan-Meierovy metody u pacientů s výchozí tělesnou hmotností >
20 kg byl 94 % ve skupině s nízkou dávkou, 93 % ve skupině se střední dávkou a 85 % ve skupině s
vysokou dávkou; u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≤ 20 kg byl 94 % ve skupině se střední
dávkou a 93 % ve skupině s vysokou dávkou (viz body 4.4 a 4.8).

V průběhu studie bylo hlášeno celkem 42 případů úmrtí, ať již během podávání léčby nebo během
následného sledování přežití. K 37 případům úmrtí došlo dříve, než bylo Data Monitoring Committee



u subjektů rozhodnuto o snížení titrace na nižší dávku na základě pozorované nerovnováhy v
parametru mortality s rostoucími dávkami sildenafilu. Mezi těmito 37 případy úmrtí byly počty (%)
případů úmrtí ve skupinách s nízkou, střední, resp. vysokou dávkou sildenafilu 5/55 (9,1 %), (13,5 %), respektive 22/100 (22 %). Následně bylo hlášeno dalších 5 případů úmrtí. Příčiny úmrtí byly
typické pro pacienty s PAH. Vyšší než doporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH
podávat (viz body 4.2 a 4.4).

Po 1 roce od zahájení placebem kontrolované studie byl zjišťován maximální VO2. Ze subjektů
léčených sildenafilem vývojově schopných podstoupit test CPET nevykázalo od zahájení léčby
sildenafilem 59 ze 114 (52 %) žádné zhoršení maximálního VO2. Podobně při hodnocení po roce
léčby 191 z 229 subjektů (83 %) užívajících sildenafil buď udrželo, nebo zlepšilo svou funkční třídu
dle WHO.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studie s jiným
přípravkem s obsahem 20 mg sildenafilu u novorozenců s plicní arteriální hypertenzí (informací o
použití u dětí viz bod 4.2).