Azacitidine betapharm

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA.
Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a
proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA.
Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za
následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA
aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a
dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí
potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.. Relativní význam hypometylace DNA oproti
cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami 001a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému anémií s nadbytkem blastů nadbytkem blastů v transformaci Tamericko-britského klasifikačního systému podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií
byla porovnávána s konvenčními režimy léčby ze samostatné BSC standardní indukční chemoterapie spolu s BSC předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s
azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG performance statuscílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Přípravek Azacitidin byl podáván v
subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání
přípravku 21 dnů 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů
V ITT analýze 358 pacientů mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika 0,58 oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti interval
Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu
s BSC
Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách včetně monozomie 7
V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků.
Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině
léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45% z těchto
pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných
skupinách CCR zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem nebo nezávislou hodnotící komisí
[PR]skupině CCR stanovená IRC, byla 7% CCR následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době
přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu
azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot IRC u 49% pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29% pacientů v kombinované skupině CCR

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procento
pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné v skupině s azacitidinem a v kombinované
skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně azacitidinem
Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů AML-001
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30% blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC se skládaly ze samostatné BSC nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0 až 2 a střední nebo
nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla
celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období bez podávání přípravku 21 dnů 28nízkých dávkách byl medián 4 cykly intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly
Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let počátku studie bylo 60,7% klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4% AML se změnami
spojenými s myelodysplazií, 4,1% myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9% AML s rekurentními
genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 byl 0,85 azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.



Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80
Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách stav ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetické riziko na počátku studie [střední a nízké], geografický
region, klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet
leukocytů na počátku studie [≤ 5 x 109 /l a > 5 x 109 /l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie
[≤ 50% a > 50%] a MDS v anamnézeprospěch přípravku azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr
rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem,
pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek
pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem a IRC s
podobnými výsledky. Míra celkové odpovědi nekompletní úpravou počtu krvinek [CRi]25,1% v kombinované skupině CCR doby remise 10,4 měsíce 17,0u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení počtů krvinek v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
se 38,5% erytrocytů, v porovnání s 27,6% pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem
13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6% transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3% skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v
průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s
azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění Questionnaire, EORTC QLQ-C30populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby
azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti přípravku Azacitidine betapharm před
HSCT u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním
cílem klinické studie bylo vyhodnotit účinek přípravku Azacitidine betapharm pro míru odpovědi v
cyklu 3, dni 28.

Pacienti podávaným přípravkem Azacitidine betapharm 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po
minimálně 3 cykly a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 odpověď přípravekm Azacitidine betapharm, mělo 7 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie klinické studie vyvodit, zda přípravek Azacitidine betapharm před HSCT zlepšuje výsledek přežití u
pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti přípravku Azacitidine betapharm ve srovnání s režimem bez
protinádorové léčby u dětí a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů podaným přípravkem Azacitidine betapharm 100 mg/m2 , denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po
maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění dosáhli buď molekulární stabilizace klinický relaps. Šest ze 7 pacientů podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost přípravku Azacitidine betapharm u pediatrické AML
stanovit.

Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.