Azacitidin stada arzneimittel ag

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu
byly poměrné přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani
glutathiontransferázou (GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s
kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi
30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3Aani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je
indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích
nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané
radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku
(rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v
populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla 1797,5 a 1066,ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů
s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla 103,9 a u
subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u
subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak
u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla u
MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými
pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a 1025 ng-
h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1).
Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %).
Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s
geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CRbyla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž
srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky
75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly
pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce
ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin
a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán.