Azacitidin sandoz

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu
se objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001),
které byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní
neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují
infekce, jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky),
trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální
krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %), zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4),
gastrointestinální případy (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v
místě aplikace injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v ramenu
s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další,
méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %),
anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,%), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly
gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %),
(obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %;
obvykle stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a
neutropenii (30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané
v hlavních klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle
nejvyšší frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem
(v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
7/21
Infekce a
infestace
pneumonie*
(zahrnující
bakteriální,
virovou a
mykotickou),
nasofaryngitida
sepse*
(zahrnující
bakteriální,
virovou a
mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
dýchacího traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu),
infekce
močových cest,
celulitida
(flegmóna),
diverkulitida,
orální mykotická
infekce,
sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitiv
ní reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivek

Srdeční poruchy perikardiální
výpotek
perikarditida
8/21
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeáln
í bolest
intersticiál
ní plicní
onemocněn
í

Gastrointestináln
í poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium
a abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení*
(včetně krvácení
v dutině ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální
kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, svědění
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura,
alopecie,
kopřivka,
erytém,
makulózní
vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest v končetině)
svalové spazmy,
myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

9/21
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém v
místě vpichu
injekce, bolest v
místě vpichu
injekce, reakce v
místě vpichu
injekce
(nespecifikovaná)
podlitina,
hematom,
indurace,
vyrážka, pruritus,
zánět, změny
barvy kůže,
uzlíky a krvácení
(v místě vpichu),
malátnost,
zimnice,
krvácení v místě
katetru
nekróza
v místě
vpichu

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem
zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u
pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických
nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a podle
potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo
podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v
případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených
azacitidinem byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse zahrnující
neutropenickou sepsi, a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny
pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě
neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí
účinky, jako je gastrointestinální a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit
příslušnou symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce.
Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem,
nebo ke snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech
léčby s tendencí snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je
vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat
10/21
doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a
nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od
infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na
trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu
(flegmóna), a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o
klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo
přípravky na změkčení stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně
v průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu
a úmrtí (viz bod 4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinického hodnocení umožňujícího účast pacientů se známou anamnézou
kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let
(se 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než let) léčeno azacitidinem pro MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytickou leukemii (JMML)
(n = 18), (viz bod 5.1).

Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7%) se setkalo alespoň s účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní
neutropenie a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva
(horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno
azacitidinem pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem
a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě
vedoucí k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzsitentní
11/21
s tím, který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.