Atorvastatin krka

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC
kód: C10AA
Mechanismus účinku

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu katalyzujícího
přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou
transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou
katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Farmakodynamické účinky

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy
a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu,
a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30–46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34–50 %)
a triacylglycerolů (o 14–33 %), přičemž souběžně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-
cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-insulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Klinická účinnost a bezpečnost

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické osmi týdenní otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou fází prodloužení různé
délky bylo zahrnuto 335 pacientů, 89 z nich bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární
hypercholesterolemií. Z těchto 89 pacientů, bylo průměrné percentuální snížení LDL-C asi 20 %.
Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil



efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby
pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound)
během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém,
kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u
502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického
hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,(78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 %
(pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 %
(pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %,
v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat
na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární mortalitu
a morbiditu. Proto není klinický význam těchto znázorněných výsledků s ohledem na primární
a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod známý.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo
n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele
(úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou
ischemií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto
výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou
ischemií myokardu. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně:
placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem
kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy
pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované
kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná
anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin,
hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG,
proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody



považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda Relativní pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36 %
20 %

29 %
100 vs. 389 vs.
178 vs. 1,1 %
1,9 %

1,4 %
0,0,
0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo
možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový
ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených
amlodipinem (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,(0,59–1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen
v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40–75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda Relativní
pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM,
náhlá srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
37 %




83 vs.



3,2 %




0,



IM (fatální a nefatální AIM, němý
IM)
42 %

38 vs.
1,9 %

0,
CMP (fatální a nefatální) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), IM =
infarkt myokardu, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální
koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.




Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí
ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný
věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem.
Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85;
95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v
porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs.
274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %,
p=0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a riziko
ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64;
95% CI, 0,27–9,82).
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené
u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů
s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu
vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6–17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6–12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10–17 let, vývojový stupeň
≥ 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl
cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina



LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL-C > 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6–10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u
dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle
< 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená
dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená Tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje)
u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3: Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový
bod
n TC (SD) LDL-C
(SD)
HDL-C (SD) TG (SD) Apo B
(SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,(0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,(0,17)*
36.
měsíc/ukon
čení léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41)

0,(0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = LDL-cholesterol; HDL-C = HDL-cholesterol;
TG = triacylglyceroly; Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data
z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za
36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = n pro
30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = n pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270;
„***“ = n pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10–17 let

Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců
a dívek po menarché ve věku 10–17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1× denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triacylglycerolů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81–6,26 mmol/l)
ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině
užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií
ve věku 10–18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu
(n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).




Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0–6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).