Aryzalera

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika; jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX12.

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I je zprostředkována
kombinací částečného agonismu vůči dopaminovým D2 a serotoninovým 5-HT1A receptorům
a antagonismu vůči serotoninovým 5-HT2A receptorům. Na zvířecích modelech dopaminergní


hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní
hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu
k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a5-HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým
D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol
také vykazoval mírnou vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou
afinitu k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny
interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3,
v nc. caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto 1 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem
spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně udržuje
klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a hodnotící škály deprese MADRS (Montgomery-Åsberg Depression
Rating Scale), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem,
která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné
hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg
při výchozí hmotnosti ∼ 80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n=18, nebo 13 %
hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n=45, nebo 33 % hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích se všemi dávkami aripiprazolu
(n=28 242). Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hyperprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním,


které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích
u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku
srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala
srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi
mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS s
celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu
ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale
neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě
prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledků měřenou pomocí klinické
škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění (SOI; mánie).
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a
pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené
studii. Byly stanoveny 4 podskupiny v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol +
valproát; placebo + lithium; placebo + valproát. Míra rekurence jakékoli epizody nálady (při použití
Kaplan-Meierovy metody) při adjuvantní terapii byla 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 %
pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13 až 17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové
zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování
účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů
s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13 až17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo


(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242 až 0,879)
v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro mladší skupinu
(13 až 14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n = 29;
placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil učinit
závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný
účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10 až 17 let) splňujících DSM-IV kritéria (Diagnostická a statistická příručka
mentálních poruch) pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy
nebo bez nich a majících při vstupu do studie YMRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s komorbiditou ADHD než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %).
Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů
léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích
bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v
týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let.
Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického
chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto
zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v
prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně
byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat
(< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných
studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační
fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13 až 26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále
udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Míra relapsu při použití
Kaplan-Meierovy metody činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu
během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek
tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další
průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů,
přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol:
n=99, placebo: n=44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s
použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až
20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich celkové skóre tiků na
Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS – Total Tic Score on Yale Global Tic Severity


Scale) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi
výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u
skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině
užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji
byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n=32, placebo: n=29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční
dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo
29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím
stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti
s ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod
4.2).