Aripiprazole teva

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1A receptorů a antagonizmu
serotoninových 5HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3,
serotoninovým 5HT1A a 5HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým
5HT2C a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou
vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům
muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, než jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 schizofrenních dospělých pacientů s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s
aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s
placebem.
U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární sledovaný parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a stupnicí Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese
(MADRS), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárně sledovaným parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst
nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ~80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18,
nebo 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených
pacientů).


Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28 242).
Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během
týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v
rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
V 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizované fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS
s celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti
placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu
jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35),
ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní
léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí
klinické škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění (SOI;
mánie). V této studii pacienti léčení buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii
podstoupili stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě
jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s
aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny v
randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +
valproát.

Podle Kaplana-Meiera míra rekurence k jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16 % u
kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání se 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 schizofrenních dospívajících (až 17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky
signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů
s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk = 13 až 17 let) byl statisticky významný rozdíl
ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a
placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242 až
0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až
14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro
mladší skupinu (13-14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až
1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval
spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a
proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a
dospívajících (10 až 17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy
nebo bez nich a majících při vstupu do studie YMRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového YMRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s
placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,%). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto
studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici
problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická
závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti
a změny v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového
prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem
kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u
aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní
odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů.
Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr
rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl).
Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu
byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg ve srovnání s 0,6 kg u placeba byl pozorován ve
druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u
17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich
průměrné celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím
stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem
a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve
výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.
V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě
schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).