Aripiprazol mylan pharma

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy je zprostředkována
prostřednictvím kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A
receptorů a antagonizmu serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní
hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3,
serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou
vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům
muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových a serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3,
v nc. caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých 228 dospělých pacientů se schizofrenií vykazujících pozitivní nebo negativní příznaky, bylo
s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
hodnotící škále, včetně PANSS a stupnicí Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, a to o 34 % ve skupině s aripiprazolem
a 57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní klinické studii schizofrenie kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárně sledovaným parametrem
15
nárůst hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst hmotnosti od výchozí hodnoty při výchozí hmotnosti ∼80,5 kgvyhodnotitelných pacientůpacientů
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového
cholesterolu, triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem při všech
dávkách léčených aripiprazolem aripiprazolem byl střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během
týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v
rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích
u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů
v symptomatické remisi mánie ve 12 týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii následované 74týdenní prodlouženou fází u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizované fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy, kteří dosáhli udržované remise celkovým skóre ≤ 12valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti
placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní
16
léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí
klinické škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění mánievalproátem v monoterapii, aby byla stanovena parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu
alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní
pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem
nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. V randomizované fázi byly posouzeny 4 podskupiny, a to:
aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát. Podle Kaplan-
Meiera míra rekurence ku jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16 % u kombinace
aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a
19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 schizofrenních dospívajících signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem. V subanalýze
dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace,
bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s
dospívajícími subjekty se schizofrenií ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol a placebo 0,87914 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik mladší skupinu 1,628spolehlivosti pro HR ve starší podskupině proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a
dospívajících poruchnebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥20. Mezi pacienty zařazenými do
primárního hodnocení účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu
ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4., resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s komorbiditou ADHD než u pacientů bez ní, kde se neprojevil
žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších
17
13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici
problematického chování závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek hmotnosti a změny
v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u
děvčat kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších týdnů. Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba;
poměr rizika relapsu během 16 týdnů Průměrný přírůstek hmotnosti během stabilizační fáze a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle hmotnosti v rozsahu
mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich průměrné
celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem
a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou dávkou
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým
syndromem 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti
s ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy
týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a
v léčbě bipolární afektivní poruchy