Aripiprazol apotex

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AXMechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím kombinace
částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1A receptorů a antagonismu serotoninových 5HT2A
receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na
zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou
vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5HT1A a 5HT2A receptorům a středně vysokou afinitu k
dopaminovým D4, serotoninovým 5HT2C a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům.
Aripiprazol také vykazoval středně vysokou vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou

zjevnou afinitu k muskarinovým receptorům. Některé z dalších klinických účinků aripiprazolu mohou být
vysvětleny interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu 2 týdnů vyvolaly,
na dávce závislou, redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nucleus caudatus a putamen, zjištěnou
pozitronovou emisní tomografií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto 1 228 dospělých
pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky
signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně udržuje klinické
zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů zachovávajících si citlivost k
léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový
výskyt dokončení léčby byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako
sekundární cílové parametry bylo užito aktuálního skóre na hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asberg
hodnotící škály deprese, ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou schizofrenií,
aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 % u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie s aripiprazolem neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti. V
26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem, která zahrnovala
314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7%
nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při střední hodnotě výchozí tělesné hmotnosti
∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s
olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých aripiprazol
neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu, triacylglycerolů, HDL
a LDL.

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích se všemi dávkami aripirazolu (n = 28 242).
Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem (0,3 %) byl
podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba
trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl 0,4 % ve
srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do výskytu
30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.
Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním, které
zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba aripiprazolem

během 3 týdnů vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s
psychotickými symptomy nebo bez nich a s průběhem v rychlých cyklech nebo bez něj.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která zahrnovala pacienty
s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost vůči
placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s
manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, vykázala
léčba aripiprazolem ve 3. týdnu vyšší účinnost než placebo a zachování účinku srovnatelného s lithiem nebo
haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo
haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří parciálně neodpovídali na léčbu lithiem nebo
valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu
jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v
monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických pacientů, kteří
dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal aripiprazol vyšší účinnost
než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost
oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy
I, kteří dosáhli trvalé remise (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den
až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost
oproti placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší
účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti
placebu měřenou pomocí globální klinické škály závažnosti choroby CGI-BP (mánie).
V této studii byli pacienti zkoušejícími zařazeni buď do skupiny léčené lithiem nebo valproátem v monoterapii
v otevřeném uspořádání s cílem stanovit parciální rezistenci. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě
jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo
placebem v dvojitě zaslepené studii. V randomizované fázi byly stanoveny 4 podskupiny, a to: aripiprazol + lithium;
aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát. Výskyt recidivy hodnocený podle Kaplanovy-
Meierovy metody k jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii byl 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a
18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se schizofrenií (13-let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení
psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace,
bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s dospívajícími
subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný rozdíl ve výskytu recidivy psychotických
příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR)
byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242-0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR
0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru

rizik (HR) pro mladší skupinu (13-14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628)
neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve
starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný účinek
u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a dospívajících
(10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s
psychotickými příznaky nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými
do analýzy primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikované ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi zahájením
studie a 4. resp. 12. týdnem. V následné provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s placebem výraznější u
pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný rozdíl ve srovnání s placebem.
Prevence recidiv nebyla hodnocena.
K nejčastějším nežádoucím účinkům vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Průměrný nárůst
tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem kontrolovaných studiích
[jedna s flexibilní dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené
studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále
zvýšeno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších
13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického
chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění nebyla
stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v hladinách prolaktinu. Délka
dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná
incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg
u aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační fázi na
aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu
nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt relapsu podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 %
u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky
nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání
aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve
druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 %
pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s použitím designu
léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při počáteční
dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7-17 let a jejich průměrné skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků
(TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi
výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s
vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji byla také
hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo:
n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6-18 let a
jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno
zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši
9,62 ve skupině užívající placebo.
V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s ohledem na
míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebovým efektem a nejasnými vlivy týkajícími se psychosociálního
fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto
fluktuujícího syndromu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s aripiprazolem u jedné
nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).