Arava

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arava 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBN na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
 aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum
 aktivní psoriatickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD metotrexátemleflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných
rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační převedení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a
psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno
kontrolovat současně a se stejnou četností:
 před zahájením léčby leflunomidem
 každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a
 potom každý 8. týden
Dávkování

 U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg
jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích
účinků Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti

 U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát
denně po dobu tří dnů.
Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou
Způsob podání

Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem
v anamnéze
 Pacienti s poruchou funkce jater.

 Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

 Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií,
neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo
psoriatické artritidy.

 Pacienti s těžkou infekcí
 Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.

 Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

 Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby
leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu pod 0,02 mg/l těhotenství vyloučeno.

 Kojící ženy
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra
může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s
fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně
dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a
zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i
po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí
Hematologické reakce

Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační
procedury
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně
další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob hydroxychlorochinazathioprinem a jinými imunosupresivy studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou.
Kombinace s jinými DMARD vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD metotrexátvzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení toxicita
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se
doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto
případech kontraindikováno
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení
léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění

Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je
popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na
aktivní a inaktivní s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů,
kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce

Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy
plicní hypertenze plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko
periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou
neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava
objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační
procedury
Kolitida

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá
diagnostická vyšetření.

Krevní tlak

Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní
tlak.

Plodnost
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období
dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační procedura

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktosa

Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem metabolitem leflunomiduanalyzátoru krevních plynůhladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury týkající se kombinace s jinou léčbouhematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.

Metotrexát

V malé studii 25 mg týdnězvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve
případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších
pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem
Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia

Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u Av klinické farmakologické studii antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního
normalizovaného poměru
NSAIDs/Kortikosteriody

Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 metabolitu leflunomidu; viz také bod 5enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu Ps leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 žádný signifikantní dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila.
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:

Perorální antikoncepce

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a
farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními
kontraceptivy byla pozorována s A771726
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s Av doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP organické anionty B1 a B3 Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu AUC 2,51krátaktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg
jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání
se substráty BCRP OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicinznaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto
léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu

Účinek na warfarin Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství, je podezřelý, že působí
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě „vyčkávací období“
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící
pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu
riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu,
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly strukturálních defektů stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A
Vyčkávací období

Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení
léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o
registraci nebo jeho místní zastoupení
Eliminační procedura

Po ukončení léčby leflunomidem:

 se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

 alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být
doporučeno provedení eliminační procedury.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek
perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie,
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice stomatitis, ulcerace v ústechmakulopapulózní vyrážky
Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmi časté <1/1000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce,
včetně oportunních infekcí u rinitidy, bronchitidy a pneumonie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště
lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie Vzácné: pancytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno
s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení CPK
Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikemie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění být fatální
Není známo: plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy
Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy stomatitida, ústní ulceraceMéně časté: nechutenství
Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení jaterních parametrů GT, alkalické fosfatázy, bilirubinuVzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tendosynovitida
Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, snížení váhy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky.
Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu, byly: bolest břicha,
nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13.

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván
v časné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg MN301 a US301revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % MN301odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % MN302sulfasalazinem, s 64,8 % Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však
nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů
účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával
po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg.
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
metotrexátu. Definice zlepšení udržela po 48 týdnů Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou mg/den v randomizované, kontrolované, dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
29,7 % po 6 měsících byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního
průchodu leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný
nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu
přípravku Arava.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5–25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky
klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem

Biotransformace

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní TFMA metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem cytochromu P450se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726,
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do
dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater

O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy s tělesnou hmotností 40 kg mají sníženou systémovou expozici
Starší pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí
základní mechanismus účinku látky a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní
terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek
in-vivo nejsou dostatečné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití
leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Kukuřičný škrob
Povidon Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát Monohydrát laktosy

Potah tablety:
Mastek Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte v původním obalu.

Láhev: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr: Al/Al blistr. Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet

Láhev: 100 ml HDPE láhev se širokým hrdlem, šroubovací uzávěr s integrovanou vysoušecí
vložkou obsahující buď 30 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září Datum posledního prodloužení registrace: 2. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arava 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 72 mg mohohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá až oranžová potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru s vytištěným ZBO na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
 aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum
 aktivní psoriatickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD metotrexátemleflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných
rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační převedení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a
psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno
kontrolovat současně a se stejnou četností:
 před zahájením léčby leflunomidem
 každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a
 potom každý 8. týden
Dávkování

 U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg
jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích
účinků Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti

 U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát
denně po dobu tří dnů.
Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou
Způsob podání

Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem
v anamnéze
 Pacienti s poruchou funkce jater.

 Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

 Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií,
neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo
psoriatické artritidy.

 Pacienti s těžkou infekcí
 Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.

 Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

 Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu pod 0,02 mg/l těhotenství vyloučeno.

 Kojící ženy
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra
může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů
s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně
dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a
zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i
po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí
Hematologické reakce

Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační
procedury
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně
dalších myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob hydroxychlorochinazathioprinem a jinými imunosupresivy studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou.
Kombinace s jinými DMARD vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD metotrexátvzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení toxicita
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se
doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto
případech kontraindikováno
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení
léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění

Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je
popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na
aktivní a inaktivní s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů,
kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce

Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy
plicní hypertenze plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko
periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou
neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava
objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační
procedury
Kolitida

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá
diagnostická vyšetření.

Krevní tlak

Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní
tlak.

Plodnost
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období
dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační procedura

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktosa

Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem metabolitem leflunomiduanalyzátoru krevních plynůhladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury týkající se kombinace s jinou léčbouhematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.

Metotrexát

V malé studii 25 mg týdnězvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve
případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších
pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem
Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia

Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u Av klinické farmakologické studii antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního
normalizovaného poměru
NSAIDs/Kortikosteriody

Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 metabolitu leflunomidu; viz také bod 5enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu Ps leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 žádný signifikantní dopak na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila.
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:

Perorální antikoncepce

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a
farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními
kontraceptivy byla pozorována s A771726
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s Av doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP organické anionty B1 a B3 Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu AUC 2,51krátaktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg
jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání
se substráty BCRP OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicinznaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto
léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu

Účinek na warfarin Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě „vyčkávací období“
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící
pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu
riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu,
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly strukturálních defektů stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A
Vyčkávací období

Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení
léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o
registraci nebo jeho místní zastoupení
Eliminační procedura

Po ukončení léčby leflunomidem:

 se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

 alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být
doporučeno provedení eliminační procedury.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek
perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie,
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice stomatitis, ulcerace v ústechmakulopapulózní vyrážky
Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmi časté <1/1000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce,
včetně oportunních infekcí rinitidy, bronchitidy a pneumonie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště
lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie Vzácné: pancytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno
s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení CPK
Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikemie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění být fatální
Není známo: plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy
Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy stomatitida, ústní ulceraceMéně časté: nechutenství
Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení jaterních parametrů GT, alkalické fosfatázy, bilirubinuVzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tendosynovitida
Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, snížení váhy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky.
Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha,
nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13.

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván
v časné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu 25 mg/den Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg MN301 a US301revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % MN301odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % MN302sulfasalazinem, s 64,8 % Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však
nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů
účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával
po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg.
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
metotrexátu. Definice zlepšení udržela po 48 týdnů Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
29,7 % po 6 měsících byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního
průchodu leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný
nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu
přípravku Arava.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky
klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem

Biotransformace

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní TFMA metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem cytochromu P450se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726,
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do
dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater

O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy s tělesnou hmotností 40 kg mají sníženou systémovou expozici
Starší pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí
základní mechanismus účinku látky a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní
terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek
in-vivo nejsou dostatečné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití
leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Kukuřičný škrob
Povidon Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát Monohydrát laktosy

Potah tablety:
Mastek Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte v původním obalu.

Láhev: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr: Al/Al blistr. Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet

Láhev: 100 ml HDPE láhev se širokým hrdlem, šroubovací uzávěr s integrovanou vysoušecí
vložkou obsahující buď 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/005-EU/1/99/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září Datum posledního prodloužení registrace: 2. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arava 100 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje leflunomidum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 138,42 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBP na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
 aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum
 aktivní psoriatickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD metotrexátemleflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných
rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační převedení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a
psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno
kontrolovat současně a se stejnou četností:
 před zahájením léčby leflunomidem
 každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a
 potom každý 8. týden
Dávkování

 U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg
jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích
účinků Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti

 U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát
denně po dobu tří dnů.
Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u
pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou
Způsob podání

Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem
v anamnéze
 Pacienti s poruchou funkce jater.

 Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

 Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií,
neutropenií či trombocytopenií vzniklou z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo
psoriatické artritidy.

 Pacienti s těžkou infekcí
 Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.

 Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

 Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu pod 0,02 mg/l těhotenství vyloučeno.

 Kojící ženy
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra
může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů
s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně
dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a
zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i
po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou
hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí
Hematologické reakce

Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační
procedury
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně
další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob hydroxychlorochinazathioprinem a jinými imunosupresivy studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou.
Kombinace s jinými DMARD vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD metotrexátvzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení toxicita
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo
s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se
doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by
mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových
případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto
případech kontraindikováno
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení
léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění

Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je
popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na
aktivní a inaktivní s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů,
kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce

Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy
plicní hypertenze plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou
být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů
se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná
variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko
periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou
neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava
objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační
procedury
Kolitida

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá
diagnostická vyšetření.

Krevní tlak

Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní
tlak.

Plodnost
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období
dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační procedura

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktosa

Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným
deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem metabolitem leflunomiduanalyzátoru krevních plynůhladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných
hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem
podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury týkající se kombinace s jinou léčbouhematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.

Metotrexát

V malé studii 25 mg týdnězvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve
případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších
pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem
Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia

Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u Av klinické farmakologické studii antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního
normalizovaného poměru
NSAIDs/Kortikosteriody

Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 metabolitu leflunomidu; viz také bod 5enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu Ps leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 žádný signifikantní dopak na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu
pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila.
Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:

Perorální antikoncepce

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a
farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními
kontraceptivy byla pozorována s A771726
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s Av doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP organické anionty B1 a B3 Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu AUC 2,51krátaktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg
jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání
se substráty BCRP OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicinznaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto
léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu

Účinek na warfarin Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí
závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě „vyčkávací období“
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu
v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící
pro těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového
těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení
koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu
riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen nežívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu,
nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly strukturálních defektů stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících
opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A
Vyčkávací období

Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení
léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom
musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li
obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o
registraci nebo jeho místní zastoupení
Eliminační procedura

Po ukončení léčby leflunomidem:

 se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

 alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou
vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod
0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po
ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté
vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být
doporučeno provedení eliminační procedury.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že
v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek
perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích
toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta
soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie,
parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice stomatitis, ulcerace v ústechmakulopapulózní vyrážky
Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmi časté <1/1000
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce,
včetně oportunních infekcí rinitidy, bronchitidy a pneumonie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště
lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie Vzácné: pancytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno
s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení CPK
Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikemie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění být fatální
Není známo: plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy
Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy stomatitida, ústní ulceraceMéně časté: nechutenství
Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení jaterních parametrů GT, alkalické fosfatázy, bilirubinuVzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tendosynovitida
Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, snížení váhy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních
dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u
dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky.
Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha,
nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za
účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně
o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13.

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván
v časné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu 25 mg/den Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg MN301 a US301revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % MN301odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % MN302sulfasalazinem, s 64,8 % Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však
nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů
účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával
po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg.
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
metotrexátu. Definice zlepšení udržela po 48 týdnů Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
29,7 % po 6 měsících byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního
průchodu leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný
nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu
přípravku Arava.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky
klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem

Biotransformace

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní TFMA metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem cytochromu P450se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726,
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do
dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater

O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy s tělesnou hmotností 40 kg mají sníženou systémovou expozici
Starší pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a
intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců
myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány
toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.
Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí
základní mechanismus účinku látky a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou
infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní
terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek
in-vivo nejsou dostatečné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve
studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny
dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity
leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-
alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití
leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících
terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Kukuřičný škrob
Povidon Krospovidon Mastek Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát Monohydrát laktosy

Potah tablety:
Mastek Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr. Velikost balení: 3 potahované tablety

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září Datum posledního prodloužení registrace: 2. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
 Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou
předepisovat/používat přípravek Arava, obdrželi edukační materiál pro lékaře, který bude obsahovat:
 Souhrn údajů o přípravku
 Informační leták pro lékaře
Informační leták pro lékaře musí obsahovat následující klíčová sdělení:
 Informaci o tom, že existuje riziko závažného poškození jater, a proto je důležité pravidelně
měřit hladiny ALT snížení dávek, ukončení léčby a eliminační kúře.
 Informaci o zjištěném riziku synergického hepato- nebo hematotoxického účinku při kombinaci
s terapií jinými chorobu modifikujícími léky  Informaci o riziku teratogenity a tudíž o nutnosti vyvarovat se otěhotnění, dokud nejsou
plazmatické hladiny leflunomidu na přijatelné úrovni. Lékaře i pacienty je zapotřebí upozornit,
že je pro tento účel dostupná poradenská služba, která poskytne informace o laboratorním
stanovení hladiny leflunomidu v plazmě.
 Informaci o riziku infekcí, včetně oportunních infekcí, a kontraindikaci u pacientů se sníženou
funkcí imunitního systému.
 Informaci o tom, že je zapotřebí pacienty upozornit na závažná rizika spojená s léčbou
leflunomidem a poskytnout radu ohledně vhodných preventivních opatření v průběhu léčby.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 10 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/001 30 tablet
EU/1/99/118/002 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arava 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 10 mg potahované tablety
leflunomidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 10 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidum.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/003 30 tablet
EU/1/99/118/004 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arava 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 10 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/003 30 tablet
EU/1/99/118/004 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 20 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/005 30 tablet
EU/1/99/118/006 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arava 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 20 mg potahované tablety
leflunomidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 20 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
50 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci;
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/007 30 tablet
EU/1/99/118/010 50 tablet
EU/1/99/118/008 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arava 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 20 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
50 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/007 30 tablet
EU/1/99/118/010 50 tablet
EU/1/99/118/008 100 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 100 mg potahované tablety
leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg leflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahované tablety


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/118/009 3 tablety


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Arava 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arava 100 mg potahované tablety
leflunomidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Arava 10 mg potahované tablety
leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat
3. Jak se přípravek Arava užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Arava uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá

Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která
se nazývá leflunomid.

Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou
artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky,
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie červených krvinek
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se
zarudlou, šupinatou kůží

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat

Neužívejte přípravek Arava
- pokud jste někdy měldoprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např.
Stevens-Johnsonův syndromv bodě 6roztroušené sklerózy- pokud máte jakékoliv potíže s játry,
- pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
- pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi - pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu AIDS- pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet
červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
- pokud trpíte vážnou infekcí,
- pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem:
- pokud jste někdy trpěli zánětem plic - pokud jste někdy mělmá nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu,
- pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava
do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži,
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo,
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat alespoň další měsíce před pokusem o oplodnění.
- pokud máte podstoupit specifický krevní test zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.

Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi lymfatických uzlin.

Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve,
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení.

Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu.

Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed bod 4
Děti a dospívající
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Arava
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívallékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:
- jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika hydroxychlorochinD-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní metotrexát- warfarin a jiné perorální přípravky krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků
tohoto léčivého přípravku
- teriflunomid na roztroušenou sklerózu
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky - daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
- duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
- alosetron k léčbě závažného průjmu
- teofylin na astma
- tizanidin na uvolnění svalů
- perorální antikoncepci - cefaklor, benzylpenicilin - indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
- furosemid na srdeční onemocnění - zidovudin na HIV infekci
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
- sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
- léčivý přípravek nazývaný kolestyramin aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do
organismu,

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.

Očkování
V případě, že musíte být očkovánběhem užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat.

Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle.
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání
přípravku Arava může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět.
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho
organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Arava obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergickýléku.


3. Jak se přípravek Arava užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně. Poté potřebuje většina
pacientů dávku:
 Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti
onemocnění.
 Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užilPokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal
Jestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomnělpro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
- jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to
mohou být příznaky závažné alergické reakce,
- jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné,
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
- bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,
- unavenost, bolest břicha nebo žloutenka být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,
- jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,
- kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže onemocnění nebo plicní hypertenzi- neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy

Časté nežádoucí účinky - mírné snížení počtu bílých krvinek - mírné alergické reakce,
- snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti - unavenost - bolest hlavy, závrať,
- abnormální kožní citlivost jako mravenčení - mírné zvýšený krevního tlaku,
- zánět tlustého střeba - průjem,
- nevolnost, zvracení,
- zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,
- bolesti břicha,
- zvýšení výsledků některých jaterních testů,
- zvýšené vypadávání vlasů,
- ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,
- tendonitida rukou- zvýšená hladina některých enzymů v krvi - problémy s nervy v rukou či nohou
Méně časté nežádoucí účinky - pokles počtu červených krvinek - snížené hladiny draslíku v krvi,
- úzkost,
- poruchy chuti,
- kopřivka - přetržení šlachy,
- zvýšení hladin tuku v krvi - snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky - zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily - výrazné zvýšení krevního tlaku,
- zánět plic - zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,
jako jsou zánět jater a žloutenka,
- těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,
- zvýšení hladin některých enzymů v krvi
Velmi vzácné nežádoucí účinky - výrazné snížení počtu některých bílých krvinek - závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,
- zánět krevních cév - nervové potíže v rukou a nohou - zánět slinivky břišní - závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,
- závažné, někdy život ohrožující reakce nekrolýza, multiformní erytém
Jiné nežádoucí účinky, jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze,
mužská neplodnost nebo zhoršenítkáň
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak se přípravek Arava uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu.

Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Arava obsahuje
- Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
- Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát mastek
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Arava 10 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.
Na jedné straně vyraženo: ZBN.

Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček.
Dostupná jsou balení po 30 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo

Výrobce
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Arava 20 mg potahované tablety
leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat
3. Jak se přípravek Arava užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Arava uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá

Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která
se nazývá leflunomid.

Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou
artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky,
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie červených krvinek
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se
zarudlou, šupinatou kůží

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat

Neužívejte přípravek Arava
- pokud jste někdy měldoprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např.
Stevens-Johnsonův syndromv bodě 6roztroušené sklerózy- pokud máte jakékoliv potíže s játry,
- pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
- pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi - pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu AIDS- pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet
červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
- pokud trpíte vážnou infekcí,
- pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem:
- pokud jste někdy trpěli zánětem plic - pokud jste někdy mělmá nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu,
- pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava
do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži,
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo,
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat ještě alespoň
další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.
- pokud máte podstoupit specifický krevní test zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.

Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi lymfatických uzlin.

Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve,
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení.

Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu.

Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed bod 4
Děti a dospívající
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Arava
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívallékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:
- jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika hydroxychlorochinD-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní metotrexát- warfarin a jiné perorální přípravky krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků
tohoto léčivého přípravku
- teriflunomid na roztroušenou sklerózu
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky - daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
- duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
- alosetron k léčbě závažného průjmu
- teofylin na astma
- tizanidin na uvolnění svalů
- perorální antikoncepci - cefaklor, benzylpenicilin - indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
- furosemid na srdeční onemocnění - zidovudin na HIV infekci
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
- sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
- léčivý přípravek nazývaný kcholestyramin nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava
vstřebané do organismu,

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.

Očkování
V případě, že musíte být očkovánběhem užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat.

Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle.
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání
přípravku Arava může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět.
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho
organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Arava obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergickýléku.


3. Jak se přípravek Arava užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně. Poté potřebuje většina
pacientů dávku:
 Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti
onemocnění
 Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užilPokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal
Jestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomnělpro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
- jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to
mohou být příznaky závažné alergické reakce,
- jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné,
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
- bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,
- unavenost, bolest břicha nebo žloutenka být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,
- jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,
- kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže onemocnění nebo plicní hypertenzi- neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy

Časté nežádoucí účinky - mírné snížení počtu bílých krvinek - mírné alergické reakce,
- snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti - unavenost - bolest hlavy, závrať,
- abnormální kožní citlivost jako mravenčení - mírné zvýšený krevního tlaku,
- zánět tlustého střeva - průjem,
- nevolnost, zvracení,
- zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,
- bolesti břicha,
- zvýšení výsledků některých jaterních testů,
- zvýšené vypadávání vlasů,
- ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,
- tendonitida rukou- zvýšená hladina některých enzymů v krvi - problémy s nervy v rukou či nohou
Méně časté nežádoucí účinky - pokles počtu červených krvinek - snížené hladiny draslíku v krvi,
- úzkost,
- poruchy chuti,
- kopřivka - přetržení šlachy,
- zvýšení hladin tuku v krvi - snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky - zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily - výrazné zvýšení krevního tlaku,
- zánět plic - zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,
jako jsou zánět jater a žloutenka,
- těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,
- zvýšení hladin některých enzymů v krvi
Velmi vzácné nežádoucí účinky - výrazné snížení počtu některých bílých krvinek - závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,
- zánět krevních cév - nervové potíže v rukou a nohou - zánět slinivky břišní - závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,
- závažné, někdy život ohrožující reakce nekrolýza, multiformní erytém
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze,
mužská neplodnost nebo zhoršenítkáň
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak se přípravek Arava uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Blistr: Uchovávejte v původním obalu.

Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Arava obsahuje
- Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
- Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát mastek
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Arava 20 mg potahované tablety jsou nažloutlé až okrové ve tvaru trojúhelníku.
Na jedné straně vyraženo: ZBO.

Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček.
Dostupná jsou balení po 30, 50 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo

Výrobce
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Arava 100 mg potahované tablety
leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému, lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě, jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat
3. Jak se přípravek Arava užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravekArava uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Arava a k čemu se používá


Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která
se nazývá leflunomid.

Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou
artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky,
které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie červených krvinek
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se
zarudlou, šupinatou kůží

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Arava užívat

Neužívejte přípravek Arava
- pokud jste někdy měldoprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např.
Stevens-Johnsonův syndromv bodě 6roztroušené sklerózy- pokud máte jakékoliv potíže s játry,
- pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
- pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi - pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu AIDS- pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet
červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
- pokud trpíte vážnou infekcí,
- pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem:
- pokud jste někdy trpěli zánětem plic - pokud jste někdy mělmá nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu,
- pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava
do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži,
kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit
přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému
odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo,
že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat alespoň další měsíce před pokusem o oplodnění.
- pokud máte podstoupit specifický krevní test zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.

Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také
může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným
rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při
vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi lymfatických uzlin.

Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat
krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve,
protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení.

Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může
provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu.

Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed bod 4
Děti a dospívající
Používání přípravku Arava se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Arava
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívallékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:
penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní metotrexát- warfarin a jiné perorální přípravky krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků
tohoto léčivého přípravku
- teriflunomid na roztroušenou sklerózu
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky - daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
- duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
- alosetron k léčbě závažného průjmu
- teofylin na astma
- tizanidin na uvolnění svalů
- perorální antikoncepci - cefaklor, benzylpenicilin - indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
- furosemid na srdeční onemocnění - zidovudin na HIV infekci
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
- sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
- léčivý přípravek nazývaný kolestyramin aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do
organismu,

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.

Očkování
V případě, že musíte být očkovánběhem užívání přípravku Arava a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat.

Přípravek Arava s jídlem, pitím a alkoholem
Přípravek Arava je možné užívat nezávisle na jídle.
Během léčby přípravkem Arava se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání
přípravku Arava může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li
těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte
objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek
Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba
se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět.
To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho
organismu, může být tato doba zkrácen na několik týdnů.
V každém případě má být potvrzeno krevními testy, že přípravek Arava byl z Vašeho organismu
dostatečně odstraněn, a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících
dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test
těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek
Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a
reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Arava obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař řekl, že jste alergickýužitím tohoto léku.


3. Jak se přípravek Arava užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně Poté potřebuje většina
pacientů dávku:
 Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti
onemocnění
 Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce
mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.
Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užilPokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou
pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal
Jestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomnělpro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
- jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to
mohou být příznaky závažné alergické reakce,
- jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné,
někdy život ohrožující reakce [např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
- bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve
způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,
- unavenost, bolest břicha nebo žloutenka být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,
- jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento
přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,
- kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže onemocnění nebo plicní hypertenze- neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy

Časté nežádoucí účinky - mírné snížení počtu bílých krvinek - mírné alergické reakce,
- snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti - unavenost - bolest hlavy, závrať,
- abnormální kožní citlivost jako mravenčení - mírné zvýšený krevního tlaku,
- zánět tlustého střeba - průjem,
- nevolnost, zvracení,
- zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,
- bolesti břicha,
- zvýšení výsledků některých jaterních testů,
- zvýšené vypadávání vlasů,
- ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,
- tendonitida rukou- zvýšená hladina některých enzymů v krvi - problémy s nervy v rukou či nohou
Méně časté nežádoucí účinky - pokles počtu červených krvinek - snížené hladiny draslíku v krvi,
- úzkost,
- poruchy chuti,
- kopřivka - přetržení šlachy,
- zvýšení hladin tuku v krvi - snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky - zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily - výrazné zvýšení krevního tlaku,
- zánět plic - zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,
jako jsou zánět jater a žloutenka,
- těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,
- zvýšení hladin některých enzymů v krvi
Velmi vzácné nežádoucí účinky - výrazné snížení počtu některých bílých krvinek - závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,
- zánět krevních cév - nervové potíže v rukou a nohou - zánět slinivky břišní - závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,
- závažné, někdy život ohrožující reakce nekrolýza, multiformní erytém
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze,
mužská neplodnost nebo zhoršenítkáň
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to
svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak se přípravek Arava uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Arava obsahuje
- Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg leflunomidu.
- Pomocnými látkami jsou: kukuřičný škrob, povidon tablety a dále mastek tablety.

Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Arava 100 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.
Na jedné straně vyraženo: ZBP.

Tablety jsou baleny do blistrů.
Dostupné je balení po 3 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Německo

Výrobce
Opella Healthcare International SAS
56, Route de Choisy
60200 Compiègne
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.