Aranesp

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA02.

Mechanismus účinku

Humánní erytropoetin je endogenním glykoproteinovým hormonem, který je primárním regulátorem
erytropoezy prostřednictvím specifické interakce s receptorem erytropoetinu na erytroidních
progenitorových buňkách v kostní dřeni. K tvorbě erytropoetinu a k její regulaci dochází primárně
v ledvinách na základě změn tkáňové oxygenace. Tvorba endogenního erytropoetinu je narušena u
pacientů s chronickým selháním ledvin a deficience erytropoetinu je primární příčinou anémie u těchto
pacientů. U pacientů s maligním nádorovým onemocněním, kteří užívají chemoterapeutika, je
etiologie anémie multifaktoriální. U těchto pacientů ke vzniku anémie významně přispívá nedostatek
erytropoetinu a snížená odpověď erytroidních progenitorových buněk na endogenní erytropoetin.

Farmakodynamické účinky

Darbepoetin alfa stimuluje erytropoezu pomocí stejného mechanismu, jako je tomu u endogenního
hormonu. Darbepoetin alfa má pět uhlohydrátových řetězců vázaných na dusík, zatímco endogenní
hormon a rekombinantní humánní erytropoetiny jsou molekulárně neodlišitelná od reziduí na endogenním hormonu. Díky svému zvýšenému obsahu
uhlohydrátů má darbepoetin alfa delší terminální poločas než r-HuEPO a v důsledku toho vyšší
aktivitu in vivo. Navzdory molekulárním odlišnostem si darbepoetin alfa zachovává velmi úzkou
specifitu pro receptor erytropoetinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s chronickým selháním ledvin

U pacientů s chronickým selháním ledvin bylo ve dvou klinických studiích zjištěno vyšší riziko úmrtí
a závažných kardiovaskulárních příhod, pokud jim byly podávány ESA na vyšší cílovou hladinu
hemoglobinu ve srovnání s nižší cílovou hladinou
V randomizované, dvojitě zaslepené korekční studii dva týdny a jednou měsíčně u nedialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin nedosahovalo
dávkování darbepoetinu alfa jednou měsíčně korekce anémie hůře než dávkování jednou za dva týdny.
Medián ≥ 1,0 g/dl od výchozí hodnoty3, 7 týdnů


V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 4038 nedialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin s diabetem typu II a hladinami
hemoglobinu ≤ 11 g/dl, dostávali pacienti buď darbepoetin alfa k dosažení hladiny hemoglobinu
13 g/dl nebo placebo g/dlkardiovaskulární morbidity nebo celkové mortality nebo konečného stadia onemocnění ledvin placebo; HR 1,06; 95 % CI následující HR infarkt myokardu myokardu 0,84
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním
ledvin směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoliv příčin, kardiovaskulárních a
cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávisle na diabetu
nebo dialyzační léčbě
Pediatrická populace

V randomizované klinické studii se 114 dialyzovanými i nedialyzovanými pediatrickými pacienty ve
věku 2 - 18 let s chronickým onemocněním ledvin, kteří trpěli anémií nebyli léčeni ESA, byl pro korekci anémie podáván darbepoetin alfa jednou týdně jednou za dva týdny než 98 % koncentrace hemoglobinu ≥ 10,0 g/dl, byla průměrná dávka μg/kg
V klinické studii se 124 dialyzovanými i nedialyzovanými pediatrickými pacienty s chronickým
onemocněním ledvin ve věku 1–18 let, kteří byli stabilní na léčbě epoetinem alfa, byla provedena
randomizace buď k podávání darbepoetinu alfa jednou týdně použití konverzního poměru 238:1, nebo pokračovala léčba s epoetinem alfa dle aktuální dávky,
harmonogramu a způsobu podání. Primární cílový parametr účinnosti [změna hemoglobinu mezi
vstupním a hodnoceným obdobím vstupní hladiny hemoglobinu byly pro r-HuEPO 11,1 11,3 a pro darbepoetin alfa 11,1
Ve studii Evropského observačního registru, do které bylo zařazeno 319 pediatrických pacientů s
chronickým onemocněním ledvin do 6 let, 90 podáván darbepoetin alfa, byly průměrné koncentrace hemoglobinu v rozmezí mezi 11,3 a 11,5 g/dl a
průměrné dávky darbepoetinu alfa vztažené na tělesnou hmotnost zůstávaly relativně konstantní 2,31 μg/kg za měsíc a 2,67 μg/kg za měsíc
V těchto studiích nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi bezpečnostním profilem u
pediatrických pacientů a již dříve uvedeným bezpečnostním profilem u dospělých pacientů bod 4.8


Pacienti s maligním nádorovým onemocněním léčení chemoterapií

Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie EPO-ANE-3010 byla provedena u 2 098 anemických
žen s metastatickým karcinomem prsu, kterým byla podána chemoterapie první nebo druhé linie.
Jednalo se o studii noninferiority, jejímž cílem bylo vyloučit 15 % zvýšení rizika progrese nádoru
nebo úmrtí u epoetinu alfa plus standard péče databáze klinických údajů byla průměrná doba přežití bez progrese progrese onemocnění vyšetřujícím lékařem, v každé skupině 7,4 měsíce 1,20v skupině epoetinu alfa plus SOC ve skupině epoetinu alfa plus SOC trombotické vaskulární příhody analýze bylo hlášeno 1 653 úmrtí. Medián celkového přežití ve skupině epoetinu alfa plus SOC byl
17,8 měsíce ve srovnání s 18,0 měsíci ve skupině se samotným SOC Medián doby do progrese lékařem byl 7,5 měsíce ve skupině epoetinu alfa plus SOC a 7,5 měsíce ve skupině SOC 95 % CI: 0,998; 1,210byl 8 měsíců ve skupině epoetinu alfa plus SOC a 8,3měsíce ve skupině SOC 0,924; 1,156
V prospektivní, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii prováděné u 314 pacientů
s karcinomem plic, kteří byli léčeni chemoterapií zahrnující platinu, byla signifikantně redukována
nutnost podání krevní transfuze
Klinické studie prokázaly, že darbepoetin alfa má obdobnou účinnost, je-li podáván v jedné injekci
jednou za tři týdny, jednou za dva týdny nebo jednou týdně, a to bez nutnosti zvýšení celkové dávky.

V randomizované, dvojitě slepé mezinárodní studii byla posuzována bezpečnost a účinnost léčby
přípravkem Aranesp při podávání jednou za tři týdny na snižování nutnosti transfuze erytrocytů u
pacientů léčených chemoterapií. Studie se účastnilo 705 anemických pacientů s nemyleloidními
malignitami léčených několika cykly chemoterapie. Pacienti byli randomizováni do skupiny, kde
dostávali 500 μg přípravku Aranesp jednou za tři týdny, nebo do skupiny, ve které dostávali dávku
2,25 μg/kg jednou za týden. V obou skupinách byla dávka snížena o 40 % 300 μg u dávkování jednou za tři týdny a na 1,35 μg/kg u skupiny s dávkováním jednou za týdenpokud se hladina hemoglobinu zvýšila o více než 1 g/dl během 14 dnů. Ve skupině s podáváním
jednou za tři týdny vyžadovalo snížení dávky 72 % pacientů. Ve skupině s dávkováním jednou za
týden vyžadovalo snížení dávky 75 % pacientů. Tato studie podporuje dávkování 500 μg jednou za tři
týdny jako srovnatelné s podáváním jednou týdně co se týká incidence subjektů, které dostávají
alespoň jednu transfuzi erytrocytů od týdne 5 do konce léčebné fáze.

V prospektivní, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii prováděné u
344 anemických pacientů s lymfoproliferativními maligními onemocněními, kteří byli léčeni
chemoterapií, byla signifikantně redukována nutnost podání krevní transfuze a došlo ke zlepšení
hemoglobinové odezvy hodnoceno pomocí škály pro Funkční hodnocení únavnosti při léčbě rakoviny of Cancer Therapy-fatigue, FACT-fatigue
Erytropoetin je růstový faktor, který v první řadě stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro
erytropoetin se však mohou vyskytovat i na povrchu nejrůznějších nádorových buněk.

V pěti velkých kontrolovaných studiích o celkovém počtu 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě
zaslepené a placebem kontrolované a jedna otevřená, bylo sledováno přežití a progrese nádoru. Dvě
z těchto studií zahrnovaly pacienty léčené chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve
dvou studiích >13 g/dl; ve třech zbývajících studiích byla 12–14 g/dl. V otevřené studii nebyl žádný
rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty léčenými rekombinantním humánním erytropoetinem a
kontrolní skupinou. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byl hazard ratio celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrolních skupin. Tyto studie ukázaly konzistentní
nevysvětlitelné statisticky významné zvýšení mortality u pacientů s anémií spojenou s různými


běžnými maligními nádory, kteří dostávali rekombinantní humánní erytropetin v porovnání
s kontrolními skupinami. Výsledné celkové přežití ve studiích nemohlo být dostatečně vysvětleno
rozdíly v incidenci trombózy a příbuzných komplikací mezi pacienty léčenými rekombinantním
humánním erytropoetinem a těmi z kontrolní skupiny.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 bylo 2 549 dospělých
pacientů s anémií, kterým byl chemoterapií léčen pokročilý nemalobuněčný karcinom plic randomizováno k darbepoetinu alfa nebo placebu v poměru 2:1 a léčeno na maximální Hb 12 g/dl.
Výsledky ukázaly noninferioritu u primárního cílového parametru celkového přežití s mediánem
přežití pro darbepoetin alfa oproti placebu 9,5 resp. 9,3 měsíce 0,83–1,01HR 0,95; 95 % CI: 0,87–1,04
Byla rovněž provedena systematická kontrola zahrnující 9 000 pacientů s maligními nádory
v 57 klinických studiích. Z metaanalýzy údajů o celkovém přežití vyplynul odhad míry rizika přežití
přibližně 1,08 ve prospěch kontrolních skupin
U pacientů léčených rekombinantním humánním erytropoetinem bylo pozorováno zvýšení relativního
rizika tromboembolických příhod tedy konzistentní důkaz pro tvrzení, že může existovat významné poškození pacientů se zhoubným
nádorovým onemocněním, kteří jsou léčeni rekombinantním humánním erytropoetinem. Není jasné,
v jakém rozsahu lze tyto výsledky aplikovat na podávání rekombinantního humánního erytropoetinu
pacientům s maligními nádory, léčeným chemoterapií k dosažení koncentrace hemoglobinu méně než
13 g/dl, protože v kontrolovaných datech bylo zahrnuto jen málo pacientů s těmito charakteristikami.

Byla provedena analýza dat na úrovni pacienta u více než 13 900 pacientů s karcinomem chemoterapií, radioterapií, oběma nebo bez léčbystudií s několika epoetiny. Metaanalýza dat celkového přežití ukázala poměr rizika přibližně 1,06 ve
prospěch kontrol léčených chemoterapií byl poměr rizika celkového přežití 1,04 10 441 pacientůtromboembolických příhod u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským
erytropoetinem