Anidulafungin olikla

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci, ATC kód: J02AX06.

Mechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný z fermentačního produktu Aspergillus
nidulans.

Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukansyntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale nikoli v buňkách
savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3-β-D-glukanu, esenciální složky buněčné stěny hub. Anidulafungin
vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu
Aspergillus fumigatus.

Účinek in vitro
Anidulafungin in vitro působí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický
význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.

Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo s
průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem.
V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci na všechny tři echinokandiny, a proto
jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s
anidulafunginem.

Účinek anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotný. Konkrétně u C. parapsilosis jsou hodnoty
MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida. Standardizovaný postup testování citlivosti druhů
Candida na anidulafungin stejně jako příslušné interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí
pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Tabulka 2. Hraniční hodnoty EUCAST

Druhy Candida Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ S (citlivý) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy Candida spp.1 Nedostatek důkazů
1 Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.

Účinek in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud toto bylo zjišťováno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.

Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentním kmenem C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentním kmenem C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických pacientů s kandidemií a u omezeného
počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli
ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali anidulafungin i.v. (nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní dávkou 100 mg), nebo flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou
400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie.
Léčba byla podávána alespoň 14 dní, ne však déle než 42 dní. Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít
na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech intravenózní léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat
perorální léčivé přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida-
negativní.

Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijních léčivých přípravků a kteří měli před zařazením do
studie pozitivní kultivaci pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni do MITT (modified
intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT populace na konci i.v. terapie
byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání
(non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a
mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby.

Celkem 256 pacientů (ve věku 16–91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň jednu dávku studijní
medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 %
flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;
9,3 %), s 20, 13 respektive 15 izoláty posledních tří kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla
APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo jich bylo neutropenických.

Údaje o účinnosti celkové a pro podskupiny jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry

Anidulafungin Flukonazol
Rozdíl mezi
skupinamia
(95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový
parametr)
96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Ostatní 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Non-albicans kmenyd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -

APACHE II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
APACHE II skóre  20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -

Bez neutropenie (ANC, buňky/mm 500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
Neutropenie (ANC, počet buněk/mm3 ≤
500)
2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0)e
a Počítáno jako anidulafungin mínus flukonazol.
b S nebo bez současné kandidemie.
c Intraabdominální.
d Údaje uvedeny pro pacienty s jedním výchozím patogenem.
e98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.

Míry mortality v obou ramenech s anidulafunginem i flukonazolem jsou uvedeny níže v tabulce 4:

Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve
studii
10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná
kandidové infekci
2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)

Další údaje u pacientů s neutropenií

Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet
leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do
studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným
perorálně po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů.
Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans
(15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby
(primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli
příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %).

Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním, dvojitě zaslepeném,
randomizovaném klinickém hodnocení. Zařazení pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací
dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg), nebo kaspofungin (intravenózní
nasycovací dávka 70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2 : 1). Pacienti byli
léčeni po dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem
podávaným perorálně po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s
neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin,
kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C.
krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré
léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3).
Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).

Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním, otevřeném,
nesrovnávacím uspořádání. Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní intravenózní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou
jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo
u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie. Pacienti byli léčeni po
dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem
po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %).
Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (9
pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby
16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi
byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby 7/13 (53,8 %) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou
zkoušejícím při vstupu do studie.

Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou hlubokých tkání byla hodnocena v
analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení na terapii azolem perorálně po nejméně až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,%) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2–44). Mezi nejčastější
místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina
(5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu
do studie patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze
129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu.

Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů
s kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT
n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celkem 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Žlučové cesty 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
a Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby.
b EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment
(konec veškeré léčby).

Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let
a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dní dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací
dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na léčbu
perorální formou flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla
kontrola pacientů.

Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin, byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen
rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byly Candida albicans (25 [39,1 %]
pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná
celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná
mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT
populace jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n (%)
10
Časový
parametr
Celková
odpověď
měsíc až < 2 roky
(N = 16)
n (n/N, %)
roky až
< 5 let
(N = 18)
n (n/N, %)
let až < 18 let
(N = 30)
n (n/N, %)
Celkem
(N = 64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Kontrola
ve 2. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Kontrola
v 6. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-
Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT =
End of All Treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified
intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu