Anidulafungin fresenius kabi

Obecné farmakokinetické charakteristiky

Farmakokinetika anidulafunginu byla charakterizována u zdravých subjektů, u zvláštních populací a u
pacientů. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (variační koeficient ~
25 %). Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky (dvojnásobek denní
udržovací dávky).

Distribuce

Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5-1 hodina) a
distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se
značně váže na lidské plazmatické proteiny (>99%). Nebyly provedeny žádné specifické studie týkající se
distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku
anidulafunginu do mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.
11

Biotransformace

Metabolismus anidulafunginu v játrech nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky relevantním
substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že by
anidulafungin vykazoval klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy
cytochromu P450.

Anidulafungin je při fyziologické teplotě a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným kruhem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným kruhem následně
konvertován na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.

Eliminace

Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně
24 hodin, který charakterizuje převážnou část profilu plazmatické koncentace v průběhu času, a terminální
poločas 40-50 hodin, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu.

V klinické studii, ve které se podávala jednorázová dávka, byl zdravým subjektům podáván radioaktivně
značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí
během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % podané radioaktivní dávky bylo
vyloučeno močí, což ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod
spodní hranici měřitelnosti 6 dní po podání dávky. 8 týdnů po podání dávky se v krvi, moči a stolici
vyskytovalo zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou.

Linearita

Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek (15-130 mg) podávaných
jedenkrát denně.

Zvláštní populace

Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované
u zdravých subjektů dle populační farmakokinetické analýzy. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min mohou maximální (Cmax) a minimální koncentrace (Cmin) v ustáleném stavu
dosáhnout přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou AUC v ustáleném stavu přibližně 110 mgh/l.

Tělesná hmotnost
Ačkoli byla tělesná hmotnost v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích, ve kterých
byly pacientům podávány vícečetné dávky, byla clearance léku mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.

Starší osoby
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi skupinou se staršími
osobami (pacienti ≥ 65 let, medián CL = 1,07 l/hod) a skupinou s mladšími osobami (pacienti < 65 let,
medián CL = 1,22 l/hod), rozsah hodnot clearance byl však podobný.

Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla mezi bělochy, černochy, Asiaty a Hispánci obdobná.

HIV pozitivita
Úprava dávkování v závislosti na HIV pozitivitě není zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou
léčbu.
12

Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u subjektů s
poruchou funkce jater klasifikovanou jako třída A, B či C podle Childova-Pughova skóre. U subjektů s
jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti nebyly koncentrace anidulafunginu zvýšeny. Ačkoli u pacientů s
poruchou funkce jater třídy C podle Childova-Pughova skóre bylo pozorováno mírné snížení AUC, pokles
byl stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé subjekty.

Porucha funkce ledvin
Anidulafungin vykazuje zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii na subjektech s mírnou,
středně závažnou nebo závažnou renální insuficiencí nebo s renální insuficiencí v terminálním stádiu (na
dialýze závislou) byly farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u
subjektů s normální renální funkcí.
Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy.

Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla hodnocena u imunokompromitovaných pediatrických (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 až 17 let)
pacientů s neutropenií. Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky
(dvojnásobek udržovací dávky) a Cmax a AUCss v ustáleném stavu rostou proporcionálně s dávkou.
Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den byla u této populace
srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika
anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické
analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a
Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací
dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. CL (l/hod/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční
objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné.