Sp. zn. sukls336475/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg tablety
Amprilan H 5 mg/25 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Amprilan H 5 mg/25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 61,28 mg laktosy.

Amprilan H 5 mg/25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 122,56 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg, tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé, nepotahované ploché tablety
s půlící rýhou na jedné straně a označením „12,5“ na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit
dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
Amprilan H 5 mg/25 mg, tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé, nepotahované ploché tablety s půlící
rýhou na jedné straně a označením „25“ na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.
Fixní kombinovaná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není možné spolehlivě
kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Dávka má být stanovena individuálně podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se obvykle doporučuje
po titraci dávky s jednou ze složek.



Léčba přípravkem Amprilan H má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné
dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená
denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky
U pacientů souběžně léčených diuretiky se doporučuje opatrnost, protože se v začátcích léčby může
vyskytnout hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Amprilan H je nutné zvážit snížení dávek
diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
V případě, že přerušení léčby není možné, je doporučeno, aby byla léčba zahájena nejmenší možnou
dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Doporučuje se, aby následně byla provedena
změna v počáteční denní dávce, která nesmí překročit 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek Amprilan H je při těžké poruše funkce ledvin vzhledem k přítomnosti složky
hydrochlorothiazidu kontraindikován (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vyžadovat snížené dávkování přípravku Amprilan H.
Pacienti s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min mají být léčeni pouze dávkou s nejnižší fixní
kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální
povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater lehkého až středního stupně je možné léčbu přípravkem
Amprilan H zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg
ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Přípravek Amprilan H je při těžké poruše funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Zahajovací dávky mají být nižší a následná titrace dávky má být postupnější vzhledem ke zvýšené
pravděpodobnosti nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Amprilan H nedoporučuje z důvodu
nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se užívat přípravek Amprilan H jednou denně, ve stejnou denní dobu, obvykle ráno.
Přípravek Amprilan H lze užívat před jídlem, s jídlem nebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv
na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Amprilan H je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakýkoli jiný ACE inhibitor (inhibitor enzymu
přeměňujícího angiotensin), hydrochlorothiazid, jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze (dědičný, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRA).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).
- Významná bilaterální stenóza renálních arterií nebo stenóza renální arterie jediné fungující
ledviny.


- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které se mohou následkem léčby přípravkem
Amprilan H zhoršovat (viz bod 4.4).
- Těžká porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.
- Souběžné užívání přípravku Amprilan H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Amprilan H nesmí být nasazen dříve
než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani
antagonisty receptoru pro angiotensin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE
inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících
otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem
pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE
inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba (viz body 4.3 a 4.6).

- Pacienti se zvláštním rizikem hypotenze
Pacienti s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotensin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Je třeba očekávat významnou aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron a je nezbytný lékařský
dohled včetně sledování krevního tlaku, například u:
- pacientů s těžkou hypertenzí
- pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním
- pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- pacientů s unilaterální stenózou renální arterie s druhou funkční ledvinou
- pacientů, kteří mají nebo u nich může vzniknout nedostatek tekutin či solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
- pacientů s jaterní cirhózou a/nebo ascitem
- pacientů, kteří se mají podrobit velkému chirurgickému zákroku nebo během anestézie látkami,
které navozují hypotenzi.
Obecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přeplnění).

Operace
Pokud je to možné, doporučuje se přerušení léčby inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin, jako
je ramipril, jeden den před chirurgickým zákrokem.

Pacienti s rizikem srdeční či mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

- Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním


hyperaldosteronismem, je nutné pečlivě monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.

- Starší osoby
Viz bod 4.2.

- Pacienti s onemocněním jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou, včetně pacientů
s hemodynamicky relevantní unilaterální renální arteriální stenózou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy způsobit náhlé vyvolání uremie. U pacientů
s poruchou funkce ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se
prokáže progredující porucha funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového
dusíku, je nutné důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u kteréhokoli pacienta léčeného diuretiky, je třeba v příslušných intervalech provádět
periodické stanovení elektrolytů v krevním séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou
alkalózu). I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalémie, souběžná léčba
ramiprilem může hypokalémii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je vyšší u pacientů
s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů
a u pacientů souběžně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). Během prvních týdnů po
zahájení léčby se mají měřit hladiny draslíku v krevní plazmě. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku,
je vyžadována její úprava.
Může dojít k diluční hyponatremii. Snížení hladin sodíku může být z počátku asymptomatické, a proto
je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů s cirhózou
mají být kontroly častější.
Bylo zjištěno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesemii.

Monitoring elektrolytů: hyperkalémie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U některých pacientů léčených ACE
inhibitory včetně přípravku Amprilan H byla pozorována hyperkalémie. K pacientům s rizikem
hyperkalémie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší pacienti (více než 70 let), pacienti
s nekontrolovaným diabetem mellitem, u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium
(včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, u pacientů užívajících jiné léčivé látky, které mohou
zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu nebo stavy jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza.
U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů
angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Jestliže je
považováno souběžné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně
sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.



Hepatická encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou
u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie je
třeba léčbu ihned přerušit.

Hyperkalcemie
Hydrochlorothiazid stimuluje zpětnou absorpci vápníku v ledvině a může způsobit hyperkalcemii.
Rovněž může interferovat při testování funkce příštítných tělísek.

Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce ramipril/hydrochlorothiazidu. Léčbu s ramipril/hydrochlorothiazidem nelze zahájit dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému je třeba podávání přípravku Amprilan H přerušit.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Amprilan H byl hlášen intestinální angioedém
(viz bod 4.8). Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto
příznaků). Příznaky intestinálního angioedému vymizely po vysazení ACE inhibitoru.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
je při inhibici ACE zvýšená. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Amprilan H.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza a byl též hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje
se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování se
doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně kolagenové onemocnění (například lupus erythematodes nebo skleroderma) a u všech osob
léčených jinými léčivými přípravky, které mohou způsobovat změny krevního obrazu (viz body 4.a 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.



Sportovci
Hydrochlorothiazid může způsobovat pozitivní výsledek antidopingového testu.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů se může požadovat úprava
dávkování insulinu nebo perorálních hypoglykemik. Během léčby thiazidy se může projevit latentní
diabetes mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triacylglycerolů. U některých pacientů
může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.

Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl uváděn kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba vzít v úvahu při diferenciální
diagnóze kašle.

Ostatní
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce.
Byla uváděna možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Amprilan H
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Přípravek Amprilan H obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí


galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.

Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, diuretika zadržující draslík a jiné účinné látky zvyšující hladinu draslíku
v krevní plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, trimethoprim a fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale
u některých pacientů se může při léčbě ramipril/hydrochlorothiazidem objevit hyperkalémie. Kalium
šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium
nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Při
podávání ramipril/hydrochlorothiazidu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je
trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože
o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není
kombinace ramipril/hydrochlorothiazidu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné
podávání indikováno je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku
v séru.

Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol): Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (například diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (například
nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní příjem alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní
účinek ramiprilu: doporučuje se sledování krevního tlaku.
Kromě toho může být účinek vazopresorických sympatomimetik zeslaben hydrochlorothiazidem.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto se může toxicita lithia zvyšovat.
Je třeba sledovat hladiny lithia. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko toxicity
lithia a zesilovat už zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace


ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.

Antidiabetické prostředky včetně insulinu: Mohou nastat hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid
může zeslabovat účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně
sledovat hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat snížení
antihypertenzního účinku přípravku Amprilan H. Souběžné podání ACE inhibitorů a NSAID může
mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Perorální antikoagulancia: Souběžné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a ostatní kaliuretické látky nebo léky snižující plazmatickou hladinu draslíku:
zvýšené riziko hypokalemie.

Digitalisové přípravky, účinné látky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a antiarytmika: při
poruchách elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie) může být zvýšena jejich proarytmická
toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.

Methyldopa: Možnost hemolýzy.

Kolestyramin nebo jiné enterálně podávané iontoměniče: Snížená absorpce hydrochlorothiazidu.
Sulfonamidová diuretika mají být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky nebo 4 až
hodin po jejich užití.

Svalová relaxancia typu kurare: Možné zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Soli vápníku a léčivé přípravky zvyšující vápník v krevní plazmě: Při souběžném podávání
hydrochlorothiazidu lze očekávat vzrůst koncentrace vápníku v krevním séru; proto se požaduje
pečlivé sledování vápníku v krevním séru.

Karbamazepin: Riziko hyponatremie následkem aditivního účinku hydrochlorothiazidu.

Kontrastní látky obsahující jód: V případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně
hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména pokud se použijí vysoké
dávky jodovaných kontrastních látek.

Penicilin: Hydrochlorothiazid se vylučuje v distálním tubulu a snižuje exkreci penicilinu.

Chinin: Hydrochlorothiazid snižuje exkreci chininu.

Cyklosporin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje
se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) nebo vildagliptin: Pacienti souběžně
podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): Souběžné užívání ACE inhibitorů a inhibitorů neprilysinu (NEP) jako je
racekadotril může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).





4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nedoporučuje se užívat přípravek Amprilan H v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání
ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Těhotenství

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena
alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotensin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalémie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem.
Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalémie (viz také body 4.3 a 4.4).

S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména během
prvního trimestru. Studie provedené na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou.
Hydrochlorothiazid může v případech dlouhodobého užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství
způsobit fetoplacentární ischemii a riziko zpomalení růstu. Navíc byly hlášeny vzácné případy
hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců v případě expozice blízko termínu porodu.
Hydrochlorothiazid může snížit objem plasmy, stejně tak jako průtok krve placentou.
Hydrochlorothiazid nesmí být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

Kojení

Podávání přípravku Amprilan H je během kojení kontraindikováno.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky
u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu
podává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během
kojení a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při
kojení novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka.
Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout
případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalémie a jádrového ikteru. Protože u obou
léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tablety s obsahem ramiprilu/hydrochlorothiazidu mají malý nebo mírná vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.
Některé nežádoucí účinky (například příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít zejména při zahájení léčby nebo při přechodu z jiných přípravků.
Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit
vozidlo a neobsluhovat stroje.



4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukosy, lipidů
a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků se definuje podle následující konvence:
- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až < 1/10)
- Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (<1 /10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Časté Méně časté Velmi
vzácné
Není známo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové kožní
nádory (bazaliomy a
spinaliomy)Poruchy krve a
lymfatického
systému
Snížený počet bílých
krvinek, snížený počet
červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
hemolytická anémie,
snížený počet
krevních destiček.
Selhání kostní dřeně,
neutropenie včetně
agranulocytózy,
pancytopenie,
eozinofilie.
Hemokoncentrace
v souvislosti se
ztrátou tekutin.
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce
způsobené ramiprilem
nebo anafylaktická
reakce způsobená
hydrochlorothiazidem,
zvýšené hladiny
antinukleárních
protilátek.
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH).
Poruchy
metabolismu a
výživy
Nedostatečně
kontrolovaný diabetes
mellitus, pokles
tolerance glukosy,
zvýšená hladina
glukosy v krvi,
zvýšená hladina
kyseliny močové
Anorexie, snížená
chuť k jídlu.
Snížená hladina
draslíku v krvi, žízeň
způsobená
hydrochlorothiazidem.
Zvýšená
hladina
draslíku
v krvi
způsobená
ramiprilem.
Snížená hladina
sodíku v krvi.
Glykosurie,
metabolická alkalóza,
hypochlorémie,
hypomagnezémie,
hyperkalcémie,
dehydratace


v krvi, zhoršení dny,
zvýšené hladiny
cholesterolu a/nebo
triacylglycerolů v krvi
způsobené
hydrochlorothiazidem.
způsobená
hydrochlorothiazidem.
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
nervozita, poruchy
spánku včetně
somnolence.
Stav zmatenosti,
neklid, poruchy
pozornosti.
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy, závrať. Vertigo, parestézie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie.
Mozková ischémie
včetně mozkové
příhody a tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti, parosmie.
Poruchy oka Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění,
konjunktivitida.
Xanthopsie, zvýšené
slzení způsobené
hydrochlorothiazidem,
akutní glaukom
s uzavřeným úhlem
způsobený
hydrochlorothiazidem,
choroidální efuze
způsobená
hydrochlorothiazidem
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus. Zhoršený sluch.
Srdeční poruchy Srdeční ischemie
včetně anginy
pectoris, tachykardie,
arytmie, palpitace,
periferní edém.
Infarkt myokardu.
Cévní poruchy Hypotenze, snížený
ortostatický krevní
tlak, synkopa,
zrudnutí.
Trombóza
v souvislosti se
závažnou ztrátou
tekutin, vaskulární
stenóza, hypoperfuze,
Raynaudův fenomén,
vaskulitida.
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida.
Sinusitida, dyspnoe,
neprůchodný nos.
Syndrom
akutní
respirační
tísně
(ARDS)
(viz bod
4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu.
Alergická alveolitida,
nekardiogenní plicní
edém způsobený
hydrochlorothiazidem.
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
zánět, poruchy
trávení, břišní obtíže,
dyspepsie, gastritida,
nevolnost, zácpa.
Gingivitida způsobená
hydrochlorothiazidem.
Zvracení,
aftová
stomatitida,
glositida,
průjem,
bolest
v horní
Pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů byly velmi
výjimečně hlášeny
případy s fatálním
průběhem), zvýšení
pankreatických


části
břicha,
sucho
v ústech.
enzymů, angioedém
tenkého střeva.
Sialoadenitida
způsobená
hydrochlorothiazidem.
Poruchy ledvin
a močových cest
Zhoršení funkce
ledvin včetně
akutního renálního
selhání, zvýšené
vylučování moče,
zvýšení močoviny
v krvi, zvýšení
kreatininu v krvi.
Zhoršení již existující
proteinurie.
Intersticiální nefritida
způsobená
hydrochlorothiazidem.
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně s
fatálním průběhem),
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného
bilirubinu.
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochlorothiazidem.
Akutní selhání jater,
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka, zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie.
Toxická epidermální
nekrolýza, Stevensův-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršení
psoriázy, exfoliativní
dermatitida, reakce
z přecitlivělosti na
světlo, onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém
nebo enantém,
kopřivka.
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochlorothiazidem.
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie. Artralgie, svalový
spasmus.
Svalová slabost,
muskuloskeletální
strnulost, tetanus
způsobený
hydrochlorothiazidem.
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní
impotence.
Pokles libida,
gynekomastie.
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie. Bolest na hrudníku,
pyrexie.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,


že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplazie) může předávkování
hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moči.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotensinu II
(angiotensinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA05.

Mechanismus účinku

Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidasu I
(synonyma: enzym přeměňující angiotensin, kinináza II).
V krevní plazmě a ve tkáni tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vazokonstrikční
látku angiotensin II stejně tak jako degradaci aktivního vazodilatačního bradykininu. Snížená tvorba
angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Jelikož angiotensin II rovněž stimuluje uvolňování aldosteronu, způsobuje ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii inhibitorem ACE byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního působení thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibují reabsorpci sodíku a chloridů v distálním tubulu. Zvýšená renální
exkrece těchto iontů je doprovázena zvýšenou tvorbou moče (následkem osmotické vazby vody).
Vylučování draslíku a hořčíku se zvyšuje, vylučování kyseliny močové klesá. Možné mechanismy
antihypertenzního působení hydrochlorothiazidu mohou být: pozměněná rovnováha sodíku, snížení
objemu extracelulární vody a plazmatického objemu, změna renálně-vaskulární rezistence, stejně jako
snížená odezva na norepinefrin a angiotensin II.



Farmakodynamické účinky

Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové
frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku jednotlivé dávky se obvykle dosahuje 3 až 6 hodin po
perorálním podání. Antihypertenzní účinek jednotlivé dávky obvykle přetrvává po dobu 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid
Při podání hydrochlorothiazidu nastupuje diuréza během 2 hodin a maximální účinek nastává zhruba
po 4 hodinách, přičemž působení přetrvává po dobu zhruba 6 až 12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku nastává po 3 až 4 dnech a tento účinek může trvat až 1 týden po
přerušení léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence
a plazmatické reninové aktivity.

Klinická účinnost a bezpečnost

Souběžné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy
byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Souběžné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotensin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým
diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalémie, které způsobuje samostatně
podávané diuretikum.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální


dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v
populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při vysokých
dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz
též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a biotransformace

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy
v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Zhruba 73 % ramiprilu a 56 % ramiprilátu je v krevním séru vázáno na proteiny.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a na ester diketopiperazinu, diketopiperazinovou
kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity se vylučují především ledvinami. Plazmatické koncentrace ramiprilátu klesají v několika
fázích. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát
prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.
Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13 až 17 hodin po dávkách 5 až 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg. Tento
rozdíl se vztahuje k saturovatelné kapacitě enzymu při vazbě ramiprilátu. Jednorázová perorální dávka
ramiprilu vedla k nedetekovatelné hladině ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléce. Avšak
účinek opakovaných dávek není známý.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené


aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydrochlorothiazid

Absorpce
Po perorálním podání se zhruba 70 % hydrochlorothiazidu absorbuje z gastrointestinálního traktu.
Maximálních koncentrací hydrochlorothiazidu v krevní plazmě se dosahuje během 1,5 až 5 hodin.

Distribuce
40 % hydrochlorothiazidu se váže na bílkoviny krevní plazmy.

Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.

Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (> 95 %) v nezměněné formě ledvinami; 50 až 70 %
jednorázové perorální dávky se eliminuje během 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí
ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s jaterní cirhózou se farmakokinetika hydrochlorothiazidu významně neměnila.
Farmakokinetika hydrochlorothiazidu nebyla studována u pacientů se srdečním selháním.

Ramipril a hydrochlorothiazid
Souběžné podání ramiprilu a hydrochlorothiazidu neovlivňuje jejich biologickou dostupnost.
Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím každou složku
samostatně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Studie podávání opakovaných dávek provedené
na potkanech a opicích vykazovaly pouze poruchy elektrolytové rovnováhy.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité
kombinace léčivých látek.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý škrob
Natrium-stearyl-fumarát



6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 a 100 tablet v krabičce.
Polypropylenová nádobka (typu securitainer) s vysoušecím prostředkem a polyethylenovým
uzávěrem: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Amprilan H 2,5 mg/12,5 mg: 58/374/05-C
Amprilan H 5 mg/25 mg: 58/375/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).