Amesos

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, lisinopril a amlodipin
ATC kód: C09BB
Přípravek Amesos obsahuje fixní dávku kombinace léčivých látek lisinoprilu a amlodipinu.

Lisinopril
Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikční peptid angiotenzin II. Angiotenzin II také
stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Inhibice ACE způsobí pokles koncentrace
angiotenzinu II a tím pokles vasopresorní aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená koncentrace
aldosteronu může způsobit zvýšení sérové koncentrace draslíku.

Farmakodynamické účinky
Zatímco mechanismus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak supresí systému renin-angiotenzin-
aldosteron je považován za primární, lisinopril působí antihypertenzivně dokonce i u pacientů s
hypertenzí s nízkou hladinou reninu. ACE je identický s kinázou II, enzymem degradujícím
bradykinin. Zda zvýšené hladiny bradykininu, silného vasodilatačního peptidu, hrají roli v
terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním byl studován srovnáním
vysokých (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) a nízkých (2,5 mg nebo 5 mg jednou denně) dávek. Ve
studii se 3 164 pacienty, se střední hodnotou přežití pacientů 46 měsíců, způsobily vysoké dávky
lisinoprilu ve srovnání s nízkými dávkami snížení rizika o 12 % při kombinovaném hodnocení
jakékoli mortality a hospitalizace z jakékoli příčiny (p=0,002) a 8 % snížení rizika jakékoli mortality a
hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů (p=0,036). Byla vysledována redukce mortality z jakékoli
příčiny (8 %, p=0,128) a z kardiovaskulárního důvodu (10 %, p=0,073). V konečné analýze byl u
pacientů léčených vysokou dávkou počet hospitalizací pro srdeční selhání snížen o 24 % (p=0,002).
Symptomatický přínos byl podobný u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu.
Výsledky studie prokázaly, že souhrnný profil nežádoucích účinků u pacientů léčených vysokými i
nízkými dávkami lisinoprilu byl podobný druhem i počtem. Předvídatelné nežádoucí účinky ACE
inhibitorů, jako je hypotenze nebo alterace renální funkce, byly zvládnutelné a vzácně vedly k
přerušení léčby. Kašel se vyskytoval u pacientů léčených vysokými dávkami méně často ve srovnání
s pacienty léčenými nízkými dávkami lisinoprilu.
V GISSI-3 studii byl použit 2x2 faktoriálový plán pro srovnání účinku lisinoprilu a glycerol-trinitrátu
podávaných samostatně nebo v kombinaci po dobu 6 týdnů s kontrolní skupinou u 19 394 pacientů
podrobených léčbě během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Lisinopril statisticky významně
snížil riziko mortality o 11 % oproti kontrole (2p=0,03). Snížení rizika u glycerol-trinitrátu nebylo
významné, ale jeho kombinace s lisinoprilem snížila významně riziko mortality o 17 % ve srovnání s
kontrolní skupinou (2p=0,02). V podskupině pacientů starších 70 let a žen, predefinovaných jako
pacienti s vysokým rizikem mortality, byl významný benefit pozorován při posuzování
kombinovaného ovlivnění mortality a srdečních funkcí. Výsledek ukázal pro všechny pacienty, i z
velmi rizikové podskupiny, významný přínos u pacientů léčených lisinoprilem po dobu 6 měsíců i
léčených kombinací lisinoprilu s glycerol-trinitrátem po dobu 6 týdnů. To dokazuje preventivní
působení lisinoprilu. Jak se dá očekávat při každé vasodilatační léčbě, s léčbou lisinoprilem byl
spojený zvýšený výskyt hypotenze a renálních dysfunkcí, ale nebyl v souvislosti s proporcionálním
nárůstem mortality.
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem
kalciových kanálů u 335 hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu s počáteční nefropatií
charakterizovanou mikroalbuminurií, lisinopril užívaný v dávce 10-20 mg jednou denně po dobu měsíců snížil systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mmHg a poměr exkrece albuminu do moči o
40 %. Při srovnání s blokátorem kalciových kanálů, který způsobí stejný pokles krevního tlaku, u
pacientů léčených lisinoprilem, se ukázala významně větší redukce poměru exkrece albuminu do moči
prokazující, že ACE inhibiční účinek lisinoprilu redukuje mikroalbuminurii přímým mechanismem na
renální tkáň spolu s hypotenzivním účinkem.
Léčba lisinoprilem neovlivňuje kontrolu glykemie, jak bylo prokázáno nesignifikantně významným
účinkem na hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c).

Látky působící na systém renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině

Pediatrická populace
V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali pacienti
s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu denně a pacienti s hmotností 50 kg a
více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne snižoval
lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní antihypertenzní
účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů
randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byly randomizováni k pokračování se
střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl
konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a
rasa.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny.
Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán,
avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto
snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG a
snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plasmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Srdeční selhání
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II
IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a
morbidity u pacientů se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými
přípravky: amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE
inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,25 mg/den při léčbě mírné až středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného
dokumentovaného aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či
echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními sledovanými cílovými
parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn
žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR
0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)
Ve studii s 268 dětmi ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě
dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.