Amedo

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené
i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.3 a 4.4)
Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitorů HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě
sledovat pacienta (viz Tabulka 1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny
bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.
Induktory P450 3A
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může
být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání
zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.
Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se
souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby
(viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).
Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).
Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.
Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
přípravku AMEDO a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl
vyšší při souběžném podání přípravku AMEDO a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).
Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.
Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.
Perorální kontraceptiva
Současné užívání přípravku AMEDO a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze
několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících
kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět
na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení
stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech
doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení
atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami
protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.
Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě
dětí.
Lékové interakce
Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg jednou
denně/Pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14.–21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den 9,4 V případech, kdy je souběžné podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg jednorázová
dávka 7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně po
dobu 28 dnů 8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 5,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x denně po
dobu 8 dnů 4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5.–7. dne, zvýšení na 400 mg
2x denně 8. den),
4.–18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 3,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících
40 mg, je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 3,Itrakonazol 200 mg 1x denně,
dny
40 mg jednorázová
dávka 3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 2,Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1 x denně,
10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
přesáhnout denní dávku mg
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 28 dnů 1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1x denně*
40 mg, jednorázová
dávka 1,Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy
současně s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka 1,Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x
denně, 7 dnů
10 mg, jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
maximální dávka a klinické
sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x denně po
dobu 2 týdnů 1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně,
24 týdnů
40 mg 1x denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého
a hlinitého, 30 ml 4x denně,
17 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 15 dnů 0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, dnů 10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (souběžné podání)
40 mg jednorázová
dávka 1,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (oddělené dávky)
40 mg jednorázová
dávka 0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně,
dnů
40 mg jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, dnů
40 mg jednorázová
dávka 2,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný)
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek
snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více
než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-
CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, dnů 1,Pacienti užívající digoxin
musí být klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
*Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednotlivá dávka
Tipranavir 500 mg 2x denně
/ritonavir 200 mg 2x denně, dnů
1,Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně
/ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
0,Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.