Ambisome liposomal

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AA01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Amfotericin B je makrocyklické, polyenové, antimykotické antibiotikum, produkované Streptomyces
nodosus. Amfotericin B je fungistatický nebo fungicidní, v závislosti na dosažené koncentraci v tělních
tekutinách a na citlivosti plísně. Předpokládá se, že účinek je dán vazbou molekuly na steroly přítomné
v buněčné membráně plísně, která způsobí změnu její propustnosti a únik různých malých molekul
z buňky. Buněčné membrány savců také obsahují steroly, což nasvědčuje, že poškození lidských buněk
a buněk plísně amfotericinem B je podmíněno stejným mechanismem. Lipofilní část amfotericinu
umožňuje integraci molekuly do lipidové dvojvrstvy liposomů. Liposomy jsou uzavřené, kulovité váčky
tvořené různými amfifilními látkami, jako jsou fosfolipidy. Ty se ve vodních roztocích uspořádávají do
dvojvrstevné membrány.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku AmBisome byla prokázána v řadě klinických hodnocení léčby systémových
mykotických infekcí, empirické léčby horečky neznámého původu u neutropenních pacientů a léčby
viscerální leishmaniózy. Jsou mezi nimi komparativní, randomizovaná klinická hodnocení
porovnávající přípravek AmBisome s konvenčním amfotericinem B u potvrzených infekcí způsobené
rodem Aspergillus a Candida, ve kterých byla účinnost obou léčivých přípravků stejná. Výsledky
randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení, které zahrnovalo jak dospělé, tak i dětské
pacienty s febrilní neutropenií a předpokládanou mykotickou infekcí, ukázaly, že přípravek AmBisome
v dávce 3 mg/kg/den je stejně účinný jako konvenční amfotericin B. Účinnost přípravku AmBisome
v léčbě viscerální leishmaniózy byla jasně prokázána u široké populace imunokompetentních a
imunokompromitovaných pacientů.



Invazivní mykotické infekce způsobené filamentózními plísněmi (IFFI), včetně Aspergillus spp.
Účinnost přípravku AmBisome byla prokázána v prospektivní, randomizované, multicentrické klinické
studii léčby v první linii u imunokompromitovaných, většinou neutropenních, dospělých a dětí (> dnů starých) s potvrzenou nebo pravděpodobnou IFFI (klinické hodnocení AmBiLoad).
Pacienti byli monitorováni po dobu 12 týdnů. Porovnával se standardní dávkovací režim 3 mg/kg/den
(n = 107) s režimem s nasycovací dávkou 10 mg/kg/den (n = 94) po dobu prvních 14 dnů léčby. Podle
analýzy modifikované populace podle původního léčebného záměru dosáhla míra příznivé celkové
odpovědi 50 % u subjektů ve skupině se standardním dávkovacím režimem a 46 % u subjektů ve
skupině s režimem s nasycovací dávkou. Rozdíly nebyly statisticky významné. Medián času do úpravy
horečky byl ve skupině se standardní dávkou a ve skupině s nasycovací dávkou podobný (6, respektive
dnů). Dvanáct týdnů po podání první dávky přípravku AmBisome přežívalo 72 % pacientů ve skupině
se standardním dávkovacím režimem a 59 % ve skupině s nasycovací dávkou. Rozdíl nebyl statisticky
významný.

Invazivní kandidóza
V první linii léčby kandidémie a invazivní kandidózy v randomizované, dvojitě zaslepené, mezinárodní
studii noninferiority u dospělých a dětí byl přípravek AmBisome (3 mg/kg/den) stejně účinný jako
mikafungin (100 mg/den [tělesná hmotnost > 40 kg] nebo 2 mg/kg/den [tělesná hmotnost ≤ 40 kg]).
Medián trvání léčby přípravku AmBisome a mikafunginu byl 15 dnů. Příznivá celková odpověď činila
89,5 % (170/190) ve skupině s přípravkem AmBisome a 89,6 % (181/202) ve skupině s mikafunginem
(analýza populace dle protokolu). V pediatrické podstudii, do které bylo zařazeno 98 pacientů, z nichž
57 bylo < 2 roky (včetně 19 předčasně narozených dětí), byla prokázána příznivá celková míra odpovědi
88,1 % (37/42) pro přípravek AmBisome a 85,4 % (35/41) pro mikafungin (analýza populace dle
protokolu).

Invazivní mukormykóza (zygomykóza)
Neexistují rozsáhlá randomizovaná klinická hodnocení léčby mukormykózy.

Pracovní skupina pro zygomykózu v rámci Evropské konfederace lékařské mykologie (ECMM)
prospektivně sbírala případy pacientů se zygomykózou, kdy 130 pacientů dostávalo liposomální
amfotericin B (L-AMB) v první linii léčby, a to buď samostatně (68) nebo v kombinaci. Míra přežití
u pacientů, kteří ho dostali jako jedinou antimykotickou léčbu, byla 68 %. Medián trvání léčby
u vyléčených pacientů činil 55 dnů (rozmezí 14–169 dnů) a medián denní dávky byl 5 mg/kg (rozmezí
3–10 mg/kg). (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011;17 (12):1859-67)

V prospektivní pilotní klinické studii s vysokou dávkou (10 mg/kg/den) liposomálního amfotericinu B
v iniciální léčbě mukormykózy byl u 29 pacientů dostávajících dávku 10 mg/kg/den medián trvání léčby
13,5 dne (rozmezí 0–28 dnů). Primárním cílovým parametrem bylo dosažení léčebné odpovědi po týdnech nebo na konci léčby (pokud to bylo dříve), přičemž 12 (36 %) z 33 hodnotitelných pacientů
odpovědělo na léčbu a 18 % dosáhlo kompletní odpovědi. Míra odpovědi se po 12 týdnech zvýšila na
45 %. Míra přežití po 12 týdnech byla 62 % a po 24 týdnech 47 %. (Lanternier et al; J Antimicrob
Chemother 2015; 70(11):3116-23)

Pediatrická populace

Farmakodynamický profil přípravku AmBisome u pediatrických pacientů je konzistentní s profilem
popsaným u dospělých.