Alendronic acid/vitamin d3 mylan

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, kombinace, ATC kód:
M05BB03.

Mechanismus účinku

Alendronát
Natrium-alendronát je bisfosfonát, který zabraňuje resorpci kosti osteoklasty bez přímého účinku na
tvorbu kosti. Preklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce.
Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno.
Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Cholekalciferol (vitamin D3)
Vitamin D3 vzniká v kůži přeměnou 7­dehydrocholesterolu na vitamin D3 působením ultrafialového
světla. Při nedostatečné expozici slunečnímu záření představuje vitamin D3 základní živinu v potravě.
Vitamin D3 se přeměňuje v játrech na 25­hydroxyvitamin D3 a uchovává se až do doby, kdy je ho
zapotřebí. Přeměna na aktivní kalcium-mobilizující hormon 1,25­dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol)
v ledvinách je přísně regulována. Hlavním úkolem 1,25­dihydroxyvitaminu D3 je zvýšit vstřebávání
vápníku a fosfátů ve střevě a rovněž regulovat sérové koncentrace vápníku, vylučování vápníku
a fosfátů ledvinami, tvorbu kostí a jejich resorpci.

K normální tvorbě kostí je zapotřebí vitaminu D3. Nedostatek vitaminu D vzniká při nedostatečné
expozici slunečnímu záření a jeho příjmu v potravě. Nedostatek vede k negativní vápníkové bilanci,
úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku kostních zlomenin. V těžkých případech vede nedostatek
k sekundárnímu hyperparatyroidismu, hypofosfatemii, slabosti proximálního svalstva a osteomalacii,
což dále zvyšuje nebezpečí pádů a zlomenin u jedinců s osteoporózou. Vitamin D podávaný formou
doplňků stravy snižuje tato rizika a jejich důsledky.

Osteoporóza je definována jako kostní minerální denzita (BMD, bone mineral density) páteře nebo
kyčle 2,5 směrodatné odchylky (SD, standard deviations) pod průměrnou hodnotou normální mladé
populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s alendronátem/vitaminem DÚčinek alendronátu 70 mg/vitaminu D3 2 800 IU na hodnoty vitaminu D byl prokázán v 15týdenní
mnohonárodní studii, do níž bylo zařazeno 682 postmenopauzálních žen s osteoporózou (výchozí
sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D: průměr 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozmezí 22,5–225 nmol/l
[9–90 ng/ml]). Pacientky dostávaly nižší sílu (70 mg/2 800 IU) alendronátu/vitaminu D3 (n = 350)
nebo alendronátu 70 mg (n = 332) jednou týdně; další doplňky s vitaminem D byly zakázány. Po
15 týdnech léčby byly průměrné sérové hladiny 25­hydroxyvitaminu D statisticky významně vyšší
(26 %) ve skupině s alendronátem/vitaminem D3 (70 mg/2 800 IU) (56 nmol/l [23 ng/ml]) než ve
skupině užívající pouze alendronát (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procento pacientek s deficitem
vitaminu D (sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) se při užívání
alendronátu/vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu do 15. týdne
statisticky významně snížilo o 62,5 % (12 % oproti 32 % v uvedeném pořadí). Procento pacientek
s deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) se při
užívání alendronátu / vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu statisticky
významně snížilo o 92 % (1 % oproti 13 % v uvedeném pořadí). V uvedené studii se průměrné
koncentrace 25­hydroxyvitaminu D u pacientek s deficitem vitaminu D při výchozím vyšetření
(25­hydroxyvitamin D, 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) po 15 týdnech zvýšily ze 30 nmol/l
(12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ve skupině užívající alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU)
(n = 75) a klesly z výchozí hodnoty 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) po 15 týdnech ve
strana 9 z skupině užívající samotný alendronát (n = 70). Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly
v sérových koncentracích vápníku, fosfátů ani v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči.

Účinek nižší dávky alendronátu 70 mg/vitaminu D3 2 800 IU a dalšího vitaminu D3 2 800 IU do
celkové hodnoty 5 600 IU (hodnota vitaminu D3 ve vyšší dávce) jednou týdně byl prokázán ve
24týdenní pokračovací studii, která zahrnovala 619 postmenopauzálních osteoporotických žen.
Pacientky ve skupině Vitamin D3 2 800 dostávaly alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) (n = 299)
a pacientky ve skupině Vitamin D3 5 600 dostávaly alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) a dalších
800 IU vitaminu D3 (n = 309) jednou týdně; další doplňky vitaminu D byly povoleny. Po 24 týdnech
léčby byly průměrné hladiny 25­hydroxyvitaminu D v séru významně vyšší ve skupině Vitamin D5 600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) než ve skupině Vitamin D3 2 800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procento
pacientek s nedostatečností vitaminu D bylo 5,4 % ve skupině Vitamin D3 2 800 oproti 3,2 % ve
skupině Vitamin D3 5 600 během 24týdenní pokračovací studie. Procento pacientek s deficitem
vitaminu D bylo 0,3 % ve skupině Vitamin D3 2 800 oproti nule ve skupině Vitamin D3 5 600. Mezi
léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v sérových koncentracích vápníku, fosfátů ani
v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči. Procento pacientek s hyperkalciurií na konci
24týdenní studie nebylo statisticky rozdílné mezi oběma skupinami.

Studie s alendronátem
Terapeutická rovnocennost alendronátu jednou týdně 70 mg (n = 519) a alendronátu 10 mg denně
(n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou.
Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95% CI:
4,8–5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95% CI: 5,0–5,8 %) ve skupině 10 mg
jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených
skupinách 2,3 %, resp. 2,9 % a v celém proximálním femuru 2,9 %, resp. 3,1 %. Pokud se týče zvýšení
hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a incidence fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve
dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture
Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce
10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti
a o 7,8 % v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených
alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát
3,2 % versus placebo 6,2 %) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení
těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku
stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg
denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný
alendronát incidenci ≥ 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo
15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin kyčle (1,1 % versus
2,2 %, snížení o 51 %).

• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez
zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen
s osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy)
pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin kyčle (alendronát 1,0 % versus
placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci ≥ 1 zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení
o 50 %).

strana 10 z Nálezy laboratorních testů
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, přechodný a mírný pokles sérového vápníku
a fosfátu přibližně u 18 % (vápník) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce
10 mg/den, zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny vápníku v séru u 12 %
a došlo ke snížení hladiny fosfátu v séru 3 % pacientek. Incidence snížení hladiny sérového vápníku na
< 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byla podobná
u obou léčebných skupin.

Pediatrická populace

Natrium-alendronát byl hodnocen u malého počtu pacientek s osteogenesis imperfecta mladších 18 let.
Výsledky nejsou dostačující k tomu, aby podpořily podávání sodné soli alendronátu pediatrickým
pacientkám s osteogenesis imperfecta.