Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aglandut 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg (což odpovídá
tamsulosinum 0,367 mg).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje sójový lecithin a propylenglykol.

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykolu v jedné tvrdé tobolce, což odpovídá 4,27 mg/kg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Aglandut jsou podlouhlé tvrdé želatinové tobolky, o velikosti přibližně 24,2 mm x 7,7 mm s
hnědým tělem a béžovým víčkem s černým potiskem „C001“.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pelety tamsulosin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním a jednu měkkou
želatinovou tobolku s dutasteridem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými
příznaky BHP.

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporučená dávka přípravku Aglandut je jedna tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.

Je-li to vhodné, může se přípravek Aglandut použít ke zjednodušení léčby jako náhrada současné duální léčby
dutasteridem a tamsulosin-hydrochloridem.

Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin-

hydrochloridem na přípravek Aglandut.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulosinu nebyl studován. Úprava dávkování u
pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulosinu nebyl studován, a proto je u pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2). U pacientů s těžkou
poruchou funkce jater je přípravek Aglandut kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Dutasterid/tamsulosin je u pediatrické populace (mladší 18 let věku) kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené uvnitř tvrdé
tobolky může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Aglandut je kontraindikován:
− u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
− u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy nebo
na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
− u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze;
− u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu potenciálního
zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení alternativních možností léčby,
včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
zkoumala účinek dutasteridu v dávce 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty
(zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců
před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů
prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání s placebem
(n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 není zatím
objasněn. Muži užívající přípravek Aglandut proto mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom
prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu
karcinomu prostaty. Přípravek Aglandut způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru přibližně o % po šesti měsících léčby.

Pacienti užívající přípravek Aglandut mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
přípravkem Aglandut. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení
koncentrace PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem Aglandut může signalizovat
přítomnost karcinomu prostaty nebo non-compliance pacienta při léčbě přípravkem Aglandut a je třeba jej
pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže

neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících
dutasterid je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léčba přípravkem Aglandut nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy
karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie vrací k výchozím hodnotám před
začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem přípravku
Aglandut. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených přípravkem
Aglandut procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léčby přípravkem Aglandut a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné
provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které mohou mít
stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující hlášené
příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší u jedinců
užívajících kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především tamsulosinu, než u
jedinců, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u
všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou k dispozici
pro dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních
rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid byl v klinických studiích a v postmarketingovém období vzácně hlášen výskyt
karcinomu prsu u mužů. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku
karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty,
aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Porucha funkce ledvin

K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se má
přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze

Ortostatická:
Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby tamsulosinem objevit
snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa.
Pacienti, kteří začínají léčbu přípravkem Aglandut, mají být poučeni, aby se v případě prvních známek
ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadili, nebo si lehli, dokud tyto příznaky neodezní.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty alfa1-
adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.

Symptomatická:
Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory, včetně tamsulosinu, podávány společně s inhibitory
PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisté alfa1-adrenoceptoru a inhibitory PDE5 jsou oba
vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné užívání těchto dvou skupin léčiv může
potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS)

V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených tamsulosinem
pozorován syndrom interoperativní plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrom, IFIS, varianta
syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu chirurgického výkonu i po
něm. Zahájení léčby přípravkem Aglandut u pacientů plánovaných k operaci katarakty se proto nedoporučuje.

Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmolog vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k operaci
katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen přípravkem Aglandut, aby mohlo být zajištěno
provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace katarakty.

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, ale přínos a délka
přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Prosakující tobolky

Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími tobolkami
(viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a
mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2D
Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo v menší
míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu (viz bod 4.5).
Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4 a má být
užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají středně silné inhibitory CYP3A4, silné nebo středně silné inhibitory
CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů známých jako pomalí metabolizátoři
CYP2D6.

Porucha funkce jater

Kombinace dutasteridu/tamsulosinu nebyla studována u pacientů s onemocněním jater. Při podávání
přípravku Aglandut pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz
bod 4.2, bod 4.3 a bod 5.2).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Následující tvrzení vycházejí
z údajů dostupných pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Dutasterid
Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je katalyzována
izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly provedeny.
V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně verapamilem nebo
diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně
1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až 1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem)
vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4 (např.
ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit sérové
koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy pravděpodobná.
Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování dutasteridu. Je třeba
poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit a může trvat více než

měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné
známky farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in
vitro svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2Cani CYP3A4.

Tamsulosin

Společné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně
anestetik, inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení
hypotenzních účinků. Dutasterid/tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty
alfa1-adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke
zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání
tamsulosin-hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax a
AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u
pomalých metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin
podáván se silným inhibitorem CYP3A4. Účinky současného podávání obou inhibitorů, jak
CYP3A4 tak i CYP2D6 s tamsulosin-hydrochloridem nebyly klinicky hodnoceny, nicméně je zde
potenciál pro významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po
dobu 6 dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin-hydrochloridu.
Při podávání dutasteridu/tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.

Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla
provedena. Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin
však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a
tamsulosin-hydrochloridu je nutná opatrnost.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo
teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu
plazmatických hladin tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování a
nevyžadovaly tak úpravu dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil
volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadinonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Aglandut ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení
odrážejí informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami (viz bod 5.3).

Těhotenství

Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo
jeho malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění
plodu mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného
dutasteridem (riziko tohoto je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).
Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova
partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude
používat kondom.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.
Informace týkající se preklinických údajů viz bod 5.3.
Kojení
Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu
spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility
nelze vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosinu na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacienti však při užívání přípravku Aglandut mají být informováni o možnosti objevení se
příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu ve
studii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu v
dávce 0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně, nebo v
monoterapii. Byla prokázána bioekvivalence dutasteridu/ tamsulosinu v přípravku Aglandut se
současným podáváním dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2). Uvedeny jsou rovněž informace o
profilu nežádoucích účinků jednotlivých léčivých látek přípravku (dutasteridu a tamsulosinu).
Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek byly hlášeny u
kombinace dutasterid/tamsulosin. Tyto jsou uvedeny pro informaci předepisujícího lékaře.

Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků
posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého,
třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě
dutasteridem+tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %, % a 2 % při monoterapii tamsulosinem.
Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl
způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této
skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s
výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT, BPH
monoterapeutické klinické studii a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.
Kromě toho nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založeny na informacích veřejně
dostupných. Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá
kombinovaná terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi
vzácné: < 1/10 000. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů

Nežádoucí účinky
Dutasterid
+
tamsulosina)

Dutasterid

Tamsulosinc)
Poruchy nervového
systému
synkopa

závrať
-

časté
-

-
vzácné

časté
bolest hlavy - - méně časté
Srdeční poruchy srdeční selhání
(souhrnný termín1))

palpitace
méně časté

-

méně časté
Cévní poruchy ortostatická
hypotenze
- - méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

rinitida


méně časté
Gastrointestinální
poruchy
zácpa

průjem
nauzea
zvracení
-

-
-

-
méně časté

méně časté
méně časté
méně časté
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
angioedém

Stevensův-
Johnsonův
syndrom
kopřivka
vyrážka
pruritus
-

-
-
-

-
-
vzácné

velmi vzácné

méně časté
méně časté
méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

priapismus

impotence3)
ovlivnění (snížení)
libida3)

poruchy ejakulace3) ^)

poruchy prsu2)


častéb)
častéb)
častéb)
častéb)

velmi vzácné


časté


-

méně časté
a) Dutasterid+tamsulosin: ze studie CombAT - frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje
v průběhu léčby, od 1. roku do 4. roku.
b) Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BPH.
c) Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.

d) Studie REDUCE (viz bod 5.1).
1) Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje kongestivní srdeční selhání, srdeční selhání,
selhání levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční
komory, selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční
komory, kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.
2) Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
3) Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a
kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role
dutasteridu v jejich přetrvávání není známa.
^) Včetně snížení objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE
REDUCE studie prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn účinkem
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií souvisejícími faktory, nebylo
stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh:
− rakovina prsu u mužů (viz bod 4.4).

Postmarketingové údaje

Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid
Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného edému a
angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: deprese.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest varlat a otok varlat.

Tamsulosin:
Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa1-
adrenoceptoru, včetně tamsulosinu, zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom
interoperativní plovoucí duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie,
dyspnoe, epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida,
poruchy ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech.
Frekvenci nežádoucích účinků a příčinnou souvislost s tamsulosinem nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje.
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid

Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním
předávkování má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní
hypotenze (systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou
tekutin, a pacient mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po
předávkování objeví akutní hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního
systému. Normální hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení
pacienta do polohy vleže. Pokud uložení pacienta nepomůže, mohou být podány přípravky na
expanzi objemu a v případě nutnosti vazopresory. Musí být monitorovány renální funkce a zavedena
obecná podpůrná opatření. Protože se tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plazmy, není
pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako např. vyvolání zvracení.
Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat
aktivní uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů,
ATC kód: G04CA52.
Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto
dvě léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky
onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost
chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za
přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst
prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině
prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.


Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický
výkon v důsledku
BHP (%)


Incidence ve 48 měsících


4,

5,

11,9a)
Klinická progrese
(%)*)

48. měsíc

12,
17,8b)

21,5a)

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5– ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou
alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla
změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score,
IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce.
V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i
tamsulosinu od 6. měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé
léčivé látky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno
statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné
zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -
1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu.
U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma přípravky v
monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo
statisticky významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií
tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná
léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8%
snížení rizika p < 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem.
Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve
skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s
monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM
nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické
progrese (definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o  4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience),
změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči
(Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující
otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:





IPSS
(jednotk
y)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí
hodnotě)

[16,6]
-6,
[16,4]
-5,3b)

[16,4]
-3,8a)



Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené
průměrné změny.
*) Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body,
ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
#) Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání
s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání
s dutasteridem ve 48. měsíci.

Dutasterid

Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních,
placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se
středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty  30 ml a hodnotu
PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo
placebo. Tyto studie poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se
všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z
340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological
Association Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní
retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním
dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po
jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o
2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení
o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v

Qmax
(ml/s)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí
hodnotě)

[10,9]
2,
[10,6]
2,
[10,7]
0,7a)

Objem prostaty
(ml)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí
hodnotě)

[54,7]
-27,
[54,6]
-28,
[55,8]
+4,6a)
Objem
tranzitorní zóny
prostaty (ml)#)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí
hodnotě)

[27,7]
-17,
[30,3]
-26,
[30,5]
18,2a)
BHP Impact Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí
hodnotě)

[5,3]
-2,
[5,3]
-1,8b)

[5,3]
-1,2a)
IPSS otázka (zdravotní stav
související s
BHP) (jednotky)

[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí
hodnotě)

[3,6]
-1,
[3,6]
-1,3b)

[3,6]
-1,1a)

AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v
průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou  ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s.
Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24.
měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě
zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika).
Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let
(95% CI 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst
vlasů u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu
byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly
v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml).
Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním
rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním
rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH
nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné
známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v
době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny
případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval
placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků
expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly
hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů
karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu
prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní
souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u  1 roku užívání před diagnózou
karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl
odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s
neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální
snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot
placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech
sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině
s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny
parametry ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem
definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s
dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím
hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost
snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou
léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a
tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty
užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou
alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727;
0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků
spojených s užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní,
statisticky významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního
infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95%
CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k
dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,
%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1;
< 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-
reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani s karcinomem prostaty nebo
celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.
Vliv na sexuální funkce:
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla
podávána kombinovaná léčba. Snížení skóre se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a
celkového uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání
účastníků studie, kterým byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky
významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii
se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla
vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují
nežádoucí účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké
svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací
příznaky, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a
iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo
katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence.
Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a
tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.


Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních
sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická
dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Aglandut stále po stejném
jídle daného dne. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce
tamsulosinu, který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném
podání a Cmax u pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo
pozorováno u starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu % koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné
formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá %, 21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý
z nich připadá méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního
dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(−) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a
močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u
člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do
metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice
metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5).

Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře
konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně
dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní
a druhá nesaturabilní.
Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak
eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky
řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s řízeným uvolňováním je zjevný eliminační poločas
tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při
porovnání věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky
významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně
prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě
tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici
(AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí
se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u
pacientů s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických
koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin a u 6 zdravých subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2).
Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako
následek změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu stejně
jako vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin
nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti v konečné fázi renálního selhání

(end-stage renal disease) (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) však nebyli ještě v klinických studiích
hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože
je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce
jater budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas
(viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco
změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek
změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez
významných změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného
tamsulosin- hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují
úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosin-
hydrochlorid byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly
shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů alfa1-
adrenoceptoru. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých léčivých látkách
přípravku.

Dutasterid

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity na samcích potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a
semenných váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility
(způsobený farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím
samicím během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi
samic potkanů po jejich spáření se samci, kterým byl podáván dutasterid. Po podání dutasteridu
samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních
expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen
prostřednictvím mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu
dutasteridu semenem.

Tamsulosin

Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to,
které odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.
Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktinemií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky
významné.

Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů,
což je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky

tamsulosinu na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších, než
terapeutických dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka:
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Želatina

Obsah měkké tobolky s dutasteridem:
Propylenglykol-monooktanoát, typ II
Butylhydroxytoluen (E321)

Měkká tobolka:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Lecithin (může obsahovat sójový olej)

Tamsulosinové pelety:
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje
polysorbát 80 a natrium-lauryl-sulfát)
Mikrokrystalická celulóza
Dibutyl-sebakát
Polysorbát Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Kalcium-stearát

Černý inkoust:
Šelak (E904)
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol (E1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E527)
Hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s vysoušedlem silikagel v polypropylenovém uzávěru:

tvrdých tobolek ve 35ml lahvičce;
30 tvrdých tobolek ve 100ml lahvičce;
90 tvrdých tobolek v 250ml lahvičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li
ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz
bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502, Lannach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/147/18-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 4.