Adolor

Absorpce
Fentnyl ve formě transdermální náplasti poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální
systémovou dodávku fentanylu. Po aplikaci transdermální náplasti fentanylu absorbuje kůže pod
systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté
přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že
rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující
mezi systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po
aplikaci transdermální náplasti je 92 %.



Po první aplikaci trandermální náplasti fentanylu se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a
obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou
relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se
během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu
dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po
jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny
individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována
vysoká interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí
až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4).
Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu
aplikace fentanylové náplasti během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu
AUC fentanylu 2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech
a tuku a pomalu se uvolňuje do krve.

Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické
proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se,
že by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako
nezměněný fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od do 27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je
biologický poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním
podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly
obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 %
dávky do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky
se vyloučí jako nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti fentanylu. Farmakokinetika
transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy


Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální
účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak
minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální
terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky
fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít
prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s
transdermálním fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od
farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace
v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně
34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné,
snížit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní
metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v
případě potřeby se dávka fentanylu musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou a
simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených
transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž
clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace
naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy
stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném
stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o
pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se
koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v
ustáleném stavu AUC přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace
Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým
se transdermální fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za
hodinu. Při přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o
přibližně 80 % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve
věku 11 až 16 let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla
vzata v potaz při stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).