Abiraterone g.l. pharma

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků sdružených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥ 10 % pacientů: periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových
cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou
alveolitidu.

Abiraterone G.L. Pharma může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u
pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným
placebem: hypokalemie stupňů 3 a 4 dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích
účinků, verze 4.0) byla pozorována u 6 % vs. 1% pacientů, hypertenze stupňů 3 a 4 dle CTCAE (verze
4.0) byla pozorována u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 dle
CTCAE (verze 4.0) byla pozorována u 1 % vs. 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván
analog LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v dávce 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg
denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování jsou
uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10);
časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000); velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a postmarketingovém
sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní edém
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur a
Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a
abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky CTCAE (verze
4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení
alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní
otok, srdeční selhání a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris
CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení
alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a
fraktury CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie
3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v
porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302.
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v
porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studiích 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím
stupněm výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris
nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302)
nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací tak
i pacienti na placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů
LHRH, což bylo spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou
srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících
abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie
1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs.
0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např.
zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní
hranice normálu) hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 %
pacientů léčených abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát, bylo kvůli
hepatotoxicitě podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011na hepatotoxicitu nezemřel. Ve
studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly
zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li
ke zvýšení ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na >
3násobek horní hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno nebo přerušeno. Ve dvou
případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou
pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na 15 až
40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice normálu. Po
ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen
bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 %
pacientů léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5násobek horní hranice
normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým
onemocněním jater, ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu bez
přítomnosti metastáz v játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST 5násobek horní hranice
normálu, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v
játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli
ze studie vyloučeni. Objevující se zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně
řešeno požadavkem přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na
výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo AST > 20násobek horní hranice normálu
nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost opětovného zahájení léčby u takovýchto pacientů není
známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek